导读：周五CDE指导原则又来了！已发布化学仿制药参比制剂调整程序》（征求意见稿）、《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》、《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（征求意见稿）》、《同名同方药研究技术指导原则（征求意见稿）》，详情见下。
为规范化学仿制药参比制剂遴选工作，实现参比制剂的动态管理，发挥好参比制剂在仿制药研究中的标杆作用，促进仿制药高质量发展，按照工作安排，我中心根据相关规定，结合工作实际，起草了《已发布化学仿制药参比制剂调整程序》（征求意见稿），现在中心网站予以公示，广泛听取社会各界意见和建议。欢迎社会各界提出宝贵意见和建议，并请通过以下邮箱及时反馈我中心。为更好地开展基于风险的临床试验科学监管，根据国家局安排，我中心组织起草了《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》及起草说明（见附件1、2），现予以公示，广泛征求意见和建议。公示期限：2022年3月11日～2022年3月30日。欢迎提出宝贵意见和建议，并通过邮件反馈至：peixj@cde.org.cn; cuic@cde.org.cn联系电话：010-85243310, 85243445附件1. 《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》（公开征求意见稿）附件2. 《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》（公开征求意见稿）起草说明为推动构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系，指导基于人用经验的中药新药研发，药审中心组织专家共同起草了《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（征求意见稿）》，经中心内部讨论并组织专家研讨，已形成征求意见稿。现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。 为加快建立和完善符合中药特点的技术评价体系，指导申请人开展同名同方药的研究，药审中心起草了《同名同方药研究技术指导原则（征求意见稿）》。现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。您的反馈意见请发到邮箱：zyyxzdyz@cde.org.cn （邮箱名为“中药药学指导原则”拼音首字母）《已发布化学仿制药参比制剂调整程序》（征求意见稿）为规范化学仿制药参比制剂遴选工作，实现参比制剂动态管理，发挥好参比制剂在仿制药研究中的标杆作用，促进仿制药高质量发展，特制定本程序。（一）经国家药监局审核评估药品安全性、有效性及质量可控性存在风险，注销、撤销批准文号或停止上市销售的药品。（二）基于科学研究进展，不符合现行《中国药典》要求或现行审评技术要求的药品。（三）经核实存在提供虚假信息获得参比制剂地位或已发布参比制剂存在质量可控性问题等情况的药品。企业、行业协会及药审中心根据以上调整情形，可对国家药监局已发布的参比制剂提出参比制剂调整申请。药审中心对参比制剂调整申请进行初步审核，形成初步审核意见提交专家委员会审议。药审中心组织专家委员会对调整申请进行审议，审议意见分为同意、不同意和再议。专家就审议意见进行投票，审议结果按半数以上的专家意见为准，如审议结果均未超过半数，则按再议处理。药审中心在收到申请后60个工作日内对外公示审议结果，公示期为10个工作日。对收到的异议，按照以下方式处理：1.对专家会已充分研究，并有明确审议结论，无新证据的异议意见，维持原审议结论，不再组织进一步审议。2.对经药审中心初步审核，有新证据，需进一步研究的异议意见，药审中心再次组织专家委员会审议，原则上应邀请该品种的利益相关方参加会议。经以上程序，公示无异议的审议意见，或经连续两次专家会审议，审议意见一致的，报国家药监局审核发布。
一、概述
药物临床试验期间方案变更是指药物临床试验获准开展并开始实施后，因各种原因,需要对药品审评机构已认可的临床试验方案内容进行修改或完善。
申办者应承担临床试验方案变更的主体责任，全面、深入评估临床试验期间方案变更的必要性和科学合理性，评估方案变更对受试者安全的影响。
为指导申办者更好地开展临床试验期间方案变更的安全性评估及相关工作，降低临床试验风险，保护受试者安全，制定了本指导原则。
本指导原则适用于与注册相关的中药、化药、生物制品以及疫苗相关的临床试验方案变更。本指导原则不适用于改变剂型、给药途径、适应症以及增加与其他药物联合用药。
二、一般情形与评估要点
（一）一般情形
药物临床试验开始实施后，因各种原因，可能出现需要变更临床试验方案中相关内容的情形。主要包括以下几方面：
1．临床试验期间，发现药物新的安全性问题或潜在安全风险，如临床或非临床研究中新的安全性数据与信息等，需要及时对临床试验安全性研究相关内容进行修改或完善；
2．临床试验期间，需要对临床试验有效性研究相关内容进行修改或完善；
3．临床试验期间，为使临床试验实施过程更便捷和高效，需要修改试验方案中相关内容；
4．其他，不涉及试验方案设计的变化，如变更联系人、联系方式等。
（二） 评估要点
药物临床试验期间，在方案变更前，除上述一般考虑因素外，还需全面、深入评估方案变更的必要性和科学合理性。应结合非临床安全性、有效性研究、药学工艺、质量标准、稳定性研究等，以及临床试验的不同阶段和性质，如首次人体试验、探索性试验、确证性试验等，对方案变更后临床试验的整体设计、实施、预期有效性结果、统计分析、风险控制、风险-受益权衡等重新进行全面、深入评估，评估要点包括：
1. 临床试验受试者的安全风险；
2. 临床试验科学性；
3. 临床试验规范性和数据可靠性。
三、变更分类
根据临床试验方案变更对受试者安全风险、试验科学性、规范性以及数据可靠性的影响程度大小，尤其是可能产生不利影响，如增加受试者安全风险、降低临床试验科学性、规范性及试验数据可靠性等，将临床试验期间方案变更分为实质性变更和非实质性变更。
（一）实质性变更
实质性变更是指对临床试验受试者的安全性、试验的科学性和规范性、试验数据的可靠性具有明显影响的变更。
常见实质性变更举例如下：
1. 变更主要目的；
2. 变更主要指标或对试验安全性、科学性有重要影响的次要指标；
3. 变更主要指标、重要次要指标的测定方法；
4. 变更试验药物，指重大或中等的药学工艺变更后可能导致试验药物物质基础的改变；
5. 变更给药剂量；
6. 变更给药方案，如给药时间、间隔时间、给药周期等；
7. 变更、增加或删除对照组/对照药物（包括安慰剂）；
8. 变更可能对试验科学性、安全性有重要影响的纳入标准或排除标准，如明显改变受试人群特征等；
9. 减少安全性指标或访视次数或缩短随访时间；
10. 变更可能对试验安全性、科学性有重要影响的诊断、治疗方法或程序；
11. 变更可能对试验安全性、科学性有重要影响的基础治疗；
12. 变更联合用药；
13. 变更试验结束的定义/标准，如暂停试验标准、终止试验标准或停药标准等；
14. 变更主要指标或重要次要指标的统计分析方法；
15. 撤销数据安全监察委员会；
16. 其他。
（二）非实质性变更
非实质性变更是指对临床试验受试者的安全性、试验的科学性、完整性、规范性，试验数据的可靠性不会产生明显影响的变更。
常见非实质性变更举例如下：
1. 文字打印错误；
2. 变更申办方联系人、联系方式等；
3. 变更临床研究机构、研究者、联系方式等；
4. 变更合同研究组织、联系人、联系方式等；
5. 变更样本检测、统计分析、数据管理等相关方、联系人、联系方式等；
6. 变更试验药物或对照药物批号；
7. 受试者总体数量不变，参加机构之间的受试者数量适当调整；
8. 记录试验数据的文件格式或内容的适当调整；
9. 基于预防目的而不是紧急风险控制情况下增加安全性检测指标或访视次数；
10. 增加试验参加机构；
11. 其他。
四、安全风险评估
临床试验方案变更实施前，申办者应先对受试者的安全风险，以及变更试验方案的科学性、规范性等进行全面、深入的研究与评估，科学合理地判断方案变更的性质，区分实质性变更或非实质性变更。
对于实质性变更，需进一步评估是否会增加临床试验受试者的安全风险。
对变更后受试者安全风险的评估，应重点围绕受试人群特征及范围、试验药物给药方案、药物暴露程度、安全剂量范围、非临床安全性研究及已知的临床安全性研究结果对目前安全性研究设计的支持程度等进行深入分析，评估方案变更后临床试验受试者风险是否增大或出现新的风险。在此基础上，结合非临床有效性研究及已知的临床有效性研究结果，进一步评估受试者预期获益-风险。
举例如下：
增加给药剂量或延长给药时间，并且超出了非临床安全性研究结果和/或已知临床安全性研究结果提示的安全窗，将可能导致受试者安全风险明显增加。
删除排除标准中“肝、肾功能异常者”，但非临床安全性研究结果提示本品具有明显的肾毒性，综合评估后认为，变更方案后的临床试验安全风险明显增加；
修订入组标准，将病情程度由“重度”修改为“轻度”，但非临床安全性研究结果和/或已知临床安全性研究结果提示本品有较大毒性反应，变更后预期风险大于获益。
本指导原则中无法列举试验方案变更中安全风险评估的所有情形。申办者应结合具体情况，开展全面深入地分析和研究，科学合理地评估临床试验期间方案变更对于受试者安全风险的影响。
五、伦理审查
对药物临床试验期间方案变更，申办者在开展风险评估后，应严格遵守伦理审查的相关规定和要求，根据伦理委员会的审查意见，进一步加强临床试验期间方案变更的风险控制，切实保护好临床试验受试者安全。
六、沟通交流
对于本指导原则中未涵盖的复杂的或疑难方案变更情形，申办者在开展风险评估的基础上，可按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》相关规定，向药品审评中心提出相应类别的沟通交流申请。
七、变更程序及资料要求
(一)方案变更实施前，申办者应根据变更的不同性质及对受试者安全风险的影响，按照以下程序开展工作：
1、对可能增加受试者安全风险的实质性变更，应按照《药品注册管理办法》等相关法规要求，提出补充申请；
2、对其他的实质性变更，可按照《药品注册管理办法》等相关法规要求，直接实施；必要时，尤其是对于确证性临床试验，可向药审中心提出沟通交流申请；
3、非实质性变更，可按照《药品注册管理办法》等相关
法规要求，直接实施。
（二）方案变更实施后，申办者还需要按照相关要求在药物临床试验登记与信息公示平台更新信息。
（三）方案变更实施后，申办者还应按照相关要求在《研发期间安全性更新报告》（DSUR）中汇总报告。
（四）申办者向药品审评机构提出补充申请或沟通交流申请时，至少应提供以下技术资料：
1．详细说明变更的具体内容。提供变更前、后的临床试验方案及变更事项列表对比；
2．详细说明变更的必要性、科学合理性以及受试者安全风险控制等相关的依据并提供相关研究资料。
3．提供方案变更前、后的知情同意书、研究者手册。
4．提供临床试验综述资料、药理毒理综述资料、药学
综述资料。
5. 必要时，还应提供非临床、药学等相关研究资料。
《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（征求意见稿）》中药复方制剂一般来源于中医临床实践，具有传统中医药理论的支持和指导，是在总结个体用药经验的基础上，在临床实践当中逐步明确适用人群、用药剂量、疗效特点和临床获益，形成固定处方，研发制成适合群体用药的中药新药。为促进中药传承精华、守正创新，加快构建“中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”（以下简称“三结合”审评证据体系），引导中药复方制剂基于中药的研发规律和特点开展新药研发，制定本指导原则。中医药理论是中药复方制剂在临床遣方用药的重要依据，主要体现组方对拟定功能主治的中医药理论的合理性解释，即“理法方药”的合理性，拟研发的中药复方制剂应当有中医药理论的支持。人用经验是中药复方制剂在临床用药过程中积累的对其适用人群、用药剂量、疗效特点和临床获益的认识和总结。获取人用经验的过程即为逐步探索明确中药复方制剂有效性、安全性以及临床获益的过程，也是中药复方制剂研发过程中的重要阶段，其研究可贯穿研发全过程。临床试验应当结合上述中医药理论依据和人用经验的总结，对尚未明确的有效性、安全性问题开展研究，可根据需要采用不同的研发策略和灵活多样的试验设计。
中医药理论、人用经验和临床试验相结合形成支持中药复方制剂上市注册申请的证据体系。中药复方制剂新药研发应以患者为中心、以临床价值为导向、体现中医药的作用特点、发挥中医药的临床优势，以病证结合、专病专药或证候类中药等多种方式开展，明确患者的临床获益。本指导原则侧重阐述人用经验的收集以及如何基于人用经验产生支持监管决策的证据。随着相关法规的更新和实践经验的积累，本指导原则也将随之更新与完善。1. 本指导原则所讨论的人用经验为：具有中医药理论支持的中药复方制剂在临床实践过程中，处方药味（基原、药用部位、炮制）及其用量、制备工艺基本明确后，经较长时间和/或较大人群范围临床使用所积累的信息，包括处方来源（和演变）、关键药学资料、临床使用情况、临床实践数据、以及与其相关的其它临床研究数据等，用于支持中药复方制剂新药的研发决策或注册申请。2. 除已获批准的制剂（如医疗机构中药制剂）外，其制备工艺应为能够反映中医临床实践实际情况的传统工艺。3. 人用经验研究贯穿中药复方制剂新药研发的全过程， 可通过预先的设计，将中医临床诊疗实践过程中产生的信息进行合理利用，为研究者制定药物研发策略提供支撑，为制定非临床研究及临床研究方案提供参考。4. 如人用经验满足数据治理与评估的相关要求，并具备对人用经验数据的合理与充分的分析以及正确的结果解释， 可作为支持注册申请的证据。基于人用经验的中药复方制剂的新药研发，可通过人用经验初步确定临床获益、适用人群、用药剂量、疗效特点等，通常不需要开展非临床药效学研究。如需开展临床试验，应根据处方特点及人用经验的支持情况合理设计后续临床试验，可采用随机对照的临床试验设计， 也可采用实用临床试验（PCT）等真实世界研究设计方法。5. 根据中药复方制剂不同的申报类别和人用经验情况， 可选择不同的中药新药研发路径。在实际应用过程中，申请人可根据具体品种情况，与药审中心进行沟通交流。本指导原则适用于基于人用经验的中药复方制剂的新药临床研发，如 1.1 类中药复方制剂、改良型新药 2.3 类和3.2 类其他来源于古代经典名方的中药复方制剂。对于变更适用人群范围或用法用量等情形，也可参照本指导原则。根据前述人用经验的定义，人用经验信息主要包括以下内容：中药复方制剂的处方来源与演变包括处方的来源、所依 据的中医药理论基础，处方药味药量、剂型、功能主治范围、 适用人群、用法用量、疗程、是否含有毒性药味或含有中药 配伍禁忌等信息。如果处方是基于古代经典名方加减化裁的， 还应提供相应的变化及其依据。更具体的内容和要求参见《中药新药复方制剂中医药理论申报资料撰写指导原则（试行）》。包括但不限于：处方药味（如基原、药用部位、炮制方法等）、剂型和制备工艺及其变更演变（如果有）情况，相关内容参见相关指导原则。中药复方制剂从原始方剂到申报制剂的整个临床使用情况包括：临床使用的医疗机构（名称、等级、地域）、起始年月、科室、人数、剂次、不良反应情况等。如果在非医疗机构使用，要说明其使用的具体情况；如果存在临床使用中断情况，应说明其原因。临床实践的原始数据主要来源于医院信息系统及病案库等原始记录数据，包括结构化和非结构化数据，数字化或非数字化的病历记录。临床实践的数据还可以来源于既往开展的临床研究。病历记录数据是最主要的临床实践数据来源。目前的病历记录绝大多数使用的是电子病历，但也有可能是纸质病历记录形式。无论何种形式，都需要经过数据治理才能达到后续分析的要求，并符合注册申报的递交标准。一般而言，门诊和急诊病历记录的信息量较少，院外数据缺失较多，特别是临床结局变量，直接影响到个体病例纵向数据的完整性。此类数据用于临床研究应非常慎重。对于既往针对中药复方制剂开展的临床研究，无论是前 瞻性或回顾性观察性研究，还是随机对照临床试验，其数据 质量通常优于医疗实践中的病历记录。针对同一中药复方制 剂开展的临床研究可能有多项，而且研究类型也可能有多种， 例如有回顾的也有前瞻的研究，有观察的也有干预的研究等。如果这些研究没有执行统一的数据标准，或所采用的标准不 符合注册研究的要求，需要先对来源于这些研究的数据进行统一和规范的治理，才可能适用于后续的以注册上市为目的的数据分析。此外，这些研究数据应可溯源到原始的病历记录，或可溯源到所开展项目独立收集并录入的源数据库。对来源于同一中药复方制剂开展的多项临床研究的汇总数据，即从研究报告摘录的汇总统计量而非个体层面的数据，如果计划采用合并分析的方法（如 meta 分析）形成临床证据，应谨慎，因为：① 基于个体层面数据的 meta 分析较基于汇总统计量的 meta 分析更为可靠；② 同一中药复方制剂开展的临床研究数量通常不多，对汇总统计量做 meta 分析的意义不大；③ 对于不同研究类型，或相同研究类型但采集的变量及其时间点等有较大差异的情况，不宜进行 meta 分析；④ 来源于同一中药复方制剂临床研究的多篇文献，很可能存在研究数据重复使用的情况，这将影响分析结果的准确性和可靠性。鉴于此，建议尽可能基于个体层面数据进行适当的合并分析。遵循“三结合”审评证据体系，在有充分的中医药理论支持的前提下，基于人用经验的临床研发策略如图 1 所示。根据研究数据获取的时间，本指导原则将研究分为基于既往人用经验数据的临床研究和前瞻性研究两类。既往的人用经验数据，可以是来自病历记录的原始数据，也可以是来自以前开展的临床研究数据，这些研究可能是回顾性或前瞻性观察性研究，或回顾前瞻性观察性研究，还可能是随机对照临床试验（RCT）或实用临床试验（PCT）。对于既往数据，无论是病历记录的原始数据，还是开展不同临床研究所获得的数据，都应经过统一的数据治理使其满足分析的要求。前瞻收集的数据均来自前瞻性研究，包括随机对照临床试验、实用临床试验和前瞻性观察性临床研究。图 1 基于人用经验的中药复方制剂临床研发策略示意图** “现在”的分界点：路径①和③为获得临床试验许可的时间；路径②和④为获得临床研究许可的时间，或与监管机构沟通交流达成共识后的时间；路径⑤为提出上市申请的时间；路径⑥和⑦为与监管机构沟通交流达成共识后的时间。既往获得的数据和前瞻收集的数据以“现在”为分界点区分，根据申报的类别不同，“现在”可能是提出上市申请的时间，或临床研究（包括临床试验和真实世界研究）许可的时间，或与监管机构沟通交流达成共识后的时间（见下图注释）。
基于人用经验获得的证据支持新药上市大致分为直接支持上市和为后续临床研究奠定基础两种情况。对于既往获得的人用经验数据，通过良好的研究设计、规范的数据治理和充分合理的统计分析，如果在拟定的功能主治范围及用法用量内，分析结果能够提供充分的有效性和安全性证据，可与药品监管机构沟通后，直接作为支持产品上市的关键性证据，如图 1 中 3.2 类其他来源于古代经典名方的中药复方制剂的研发路径⑤。如果上述基于人用经验的研究结果对药物的有效性和安全性支持证据尚不充分，不能完整准确地回答支持上市的科学问题，则需要进一步开展临床研究，以获取更充分的临床证据支持新药上市。如果将人用经验用于支持后续的临床研究设计，可以通过对人用经验数据的分析，为研究设计确定一些关键要素提供依据，如适用人群和功能主治范围、药物的用法用量、主要终点、观察期和随访节点、样本量估计所需的具体参数或效应量参数等。不仅如此，如果人用经验数据质量较好，并有一定的数量，其分析结果可与后续的临床研究结果同时作为监管决策的证据。后续开展的临床研究采用的研究类型，应根据项目的具体情况而定。例如，如果人用经验数据满足真实世界数据的适用性要求，且研究结果积极或显示较明确的积极趋势，则后续可以直接开展确证性随机对照临床试验，或实用临床试验；否则，后续仍需先开展探索性临床研究，这种探索性研究可以是干预性的，也可以是观察性的，再在此基础上评估是否进一步开展确证性临床试验。需要指出，如果没有前期基于人用经验的研究基础，中药复方制剂的临床研发仍然要遵循常规路径。以下根据申报类别分别阐述不同的研发路径。需要强调， 图 1 所示的研发路径并不代表所有可能的研发路径，申办方可以就研发策略与监管机构充分沟通交流。路径①：无任何人用经验基础，遵循常规临床试验路径， 即按照探索性和确证性的随机对照临床试验顺序开展临床研究。路径②：基于既往人用经验数据的临床研究所获得的证 据较弱，但可以为后续临床研究设计提供依据，后续临床研究需先行探索性研究（可以是干预性的，也可以是观察性的），再行确证性 RCT。路径③：人用经验数据满足真实世界数据的适用性要求， 且研究结果积极或显示较明确的积极趋势，后续可以直接开 展确证性 RCT。路径④：人用经验数据满足真实世界数据的适用性要求， 且研究结果积极或显示较明确的积极趋势，后续可以直接开 展确证性 PCT。（三）3.2 类其他来源于古代经典名方的中药复方制剂路径⑤~⑦主要针对 3.2 类其他来源于古代经典名方的中药复方制剂。路径⑤：基于既往人用经验数据的临床研究所获得的证据支持注册。路径⑥：根据前瞻性研究所获得的证据支持注册。前瞻性研究可以是干预性的，也可以是观察性的。路径⑦：基于既往人用经验数据的临床研究所获得的证据尚不充分，需要通过前瞻性研究增加证据强度支持注册。对于 2.3 类及变更适用人群范围或用法用量等，既可以参照 3.2 类也可以参照 1.1 类的研发路径开展相关研究。如果基于既往人用经验数据的临床研究可以提供充分的临床获益证据，可以选择 3.2 类的研发路径⑤支持药物上市。例如，对于某些超说明书使用的功能主治、适用人群或用法用量的情况，如果既往积累了较丰富的且质量较高的人用经验数据，经恰当分析可以提供较充分的临床证据，图 1 中 3.2 类的研发路径⑤是可以选择的路径之一。如果基于既往人用经验的临床证据不充分，或没有既往的人用经验数据，需采用 1.1 类或 3.2 类的其它路径。其它路径的不同之处主要有两点：一是基于既往人用经验数据的临床研究能为后续临床研究提供多少支持，支持力度越大，后续研究的路径选择越多，研究设计的可靠性越高。二是前瞻性研究类型的不同选择，前期研究基础不好时，需要做探索性研究，如果基础非常好，也可以直接进行确证性研究；前瞻性研究多采取干预性研究，但如前述，某些情况下也可以采用观察性研究。基于人用经验的中药临床研发，其临床数据通常是既往获得的，无论其源于病历记录，还是源于之前开展的相关临床研究。由于这类数据往往存在不完整、数据的标准/模型和描述方法不统一等问题，难以直接成为满足研究目的的分析数据，必须经过规范的治理过程，使其满足产生临床证据所需的要求，并符合数据的递交标准。既往临床数据的治理主要包括但不限于：数据安全性（脱敏）处理、数据提取（含多个数据源）、数据清洗（逻辑 核查及异常数据和缺失数据的处理等）、数据转化（数据标准、通用数据模型、归一化、自然语言处理、医学编码、衍生变 量计算等）、数据传输和存储、数据质量控制等若干环节。既往临床数据的质量评估一般分为两个步骤。首先是初步评价源数据是否满足基本分析要求，主要评估数据的使用是否符合伦理审查法规要求和数据安全与隐私保护要求、数据是否可及、关键变量（如结局变量、暴露/干预变量、人口学变量和重要的协变量等）的完整性，以及能否保证经治理后有足够的样本量。其次是评估经治理数据的适用性，主要从相关性和可靠性两方面进行评价。相关性重点关注关键变量的覆盖度、暴露/干预和临床结局定义的准确性、目标人群的代表性和多源异构数据的融合性；可靠性主要包括数据的完整性、准确性、透明性、质量控制和质量保证等几个方面。数据治理和质量评估的详细要求可参阅《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，有关数据递交标准可参阅《药物临床试验数据递交指导原则（试行）》。如第五章研发策略所述，可根据获取临床数据时间节点的不同进行研究设计，分为基于既往人用经验数据的临床研究设计和基于前瞻收集临床数据的前瞻性研究设计。首先要明确研究目的，围绕目标人群、治疗或暴露以及效应指标，阐述临床研究所要回答的科学问题。除了主要目的外，也可以设定次要目的和探索性目的。临床研究的目标人群和临床定位应符合中医药理论和中医药诊疗实际，并与研究目的相一致。入排标准的设定视研究目的而定，如果希望药物有更广的适应人群，可适当放宽入排标准；如果更关注的是研究结论的确证性，入排标准可相对严格。研究人群所依据的诊断标准（如果有）应给予详细描述，或交代出处。应充分考虑中药的疗效特点和优势进行临床定位，明确其功能主治范围。基于人用经验的临床研究通常选择阳性对照或标准治疗对照，应关注研究中药与对照药物功能主治的可比性，如果选择阳性对照，应是目前临床实践中公认的疗效明确的治疗方法或治疗策略。如果既往开展了严格规范的以安慰剂为对照的随机临床试验，也可用于支持监管决策的证据。结局变量（指标）通常分主要终点和次要终点，主要终点的确定是研究设计的核心问题，应与其临床定位相对应， 采用公认的结局指标或其替代指标，包括对疾病痊愈或进展延缓、病情或症状改善等。同时，应重视患者关注的临床结局评估（Clinical Outcome Assessment，COA）指标的使用， 如患者报告结局（Patient-Reported Outcome，PRO）等，具体内容可参考《患者报告结局在药物临床研究中应用的指导原则》。应尽可能地收集与研究直接或间接相关的变量（指标），除研究变量（指标）外，至少还应包括：治疗/暴露组别、人口学资料、病史、治疗方案（剂型、用法用量、疗程等）、合并治疗、各类检查、各个变量采集的时间点等，并在上述变量基础上定义对临床结局可能产生影响的重要基线变量。应初步拟定数据来源，详细制定数据治理计划，如果数据治理计划内容较多，也可以方案的附件形式呈现。应详细制定统计分析计划，如果统计分析计划内容较多， 也可以方案的附件形式呈现，但必须与方案同步确定。分析 计划应重点阐述主要分析的统计假设和分析模型。
样本量估计由于涉及因果推断，需要考虑主要分析模型中协变量的个数及其与治疗/暴露因素的关联性，同时还要考虑经数据治理后的可用数据的比例。原则上，鼓励在满足研究所需的最低样本量的基础上，按照入排标准，尽可能地纳入所有满足条件的病例。原则上阳性对照组病例数应不少于研究组，或可以数倍于研究组。如果不是纳入全部病例，则应明确纳入病例的规则，如对全部病例进行随机抽样，或选取最近一段时期的病例。应充分考虑各种偏倚对研究结果可能造成的影响，并提出应对措施。对此，需要重点考虑数据选择偏倚、混杂偏倚和结果驱动偏倚，其应对措施可体现于数据治理计划和统计分析计划，以及实施过程中相应的方案重大调整计划。如果基于人用经验的研究只是为后续的临床研究设计提供依据，其研究设计只要能够达到探索的目的即可。如果基于人用经验的研究结果不足以支持中药新药上市，则需要进一步开展前瞻性临床研究，以形成充分的临床证据支持申请上市。对此，前期的研究结果可以为后续的研究设计提供依据（见前述第五章）。后续开展的临床研究原则上应为干预性前瞻性研究，如随机对照临床试验、实用临床试验，或特殊情形的单臂试验。关于随机对照临床试验，无论是探索性的或者是确证性的，均可参照国际和国内相关指导原则。关于实用临床试验，其与随机对照临床试验主要不同之处在于接近真实医疗实践的程度。在设计上，实用临床试验应尽可能地接近真实医疗实践，采用较宽泛的入排标准以使研究人群更具代表性；其干预可以是标准的，也可以是根据诊疗常规实施的；一般应选择阳性对照或标准治疗对照，不鼓励采用安慰剂对照；尽可能采用随机设计，若实施困难也可以采用非随机设计；尽可能采用盲法，但也接受基于实操因素考虑采用的开放设计。另外，实用临床试验的效应评价通常不局限于临床有效性（efficacy），而更注重能够体现中药治疗特色的整体效果（effectiveness），例如生存质量的改善等；其主分析应尽可能地控制潜在混杂因素的影响，特别是非随机设计；还需充分考虑各种偏倚的影响和控制等。关于单臂试验，多用于罕见病和危重疾病，应重点考虑试验组与外部对照的可比性，以及偏倚（如选择偏倚、幸存者偏倚等）的控制。外部对照可以是历史对照，也可以是平行对照，鼓励采用平行外部对照。如果采用目标值对照，目标值的确定应有充分依据。中药的有效性评价应能反映其临床应用的特点，体现中药疗效的特色。鼓励针对中药治疗的优势病种和临床定位， 研发和制定可以反映中药临床疗效的、具有临床价值的疗效评价指标、评价工具和评价方法。若采用新工具、新方法评价疗效，应提供其合理性、科学性依据，并说明其所反映的临床意义和临床获益。人用经验信息应至少包含处方的来源和演变（如果有）、所依据的中医药理论、剂型和制备工艺及其变更（如果有）、以及临床数据。如果有与其相关的其它临床和/或非临床数据， 也尽可能提供，如外部对照数据，基础研究数据等。临床数据的适用性评估应满足相关性和可靠性要求，确保数据可追溯（参见《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》）。临床研究方案应科学合理，内容完整，具有可操作性， 且需要在研究开始前拟定。临床研究方案除了要考虑一般设计原则，还应详尽阐述偏倚的控制方法和措施、数据治理计划及统计分析计划。如果数据治理计划和统计分析计划不便在方案中详细展开，可作为方案的附件呈现，但必须与方案同步。为保证研究的透明性，研究方案应事先在临床研究注册平台进行登记，如方案出现重大调整，也应在注册系统上及时更新。在研究的实施过程中，应与方案保持一致。如果执行过程需要调整数据治理计划而使目标分析人群的性质或数量有较大变动，或需要调整主要分析计划，均属于方案重大调整，需要重新经过伦理审查，并与监管部门沟通达成一致。这些也是保证研究透明性的必要措施。研究报告的整体性指主报告应充分展示申报药物所依据的中医药理论、基于人用经验的临床证据和临床试验证据（如果有）。如果有已经完成的其它相关的独立研究报告，也鼓励提供。正确性主要是评价研究设计、数据分析方法以及分析结果的解释是否恰当。充分性主要是评价所基于的人用经验信息的完整性和适用性、研究的质量控制是否严格、研究过程（包括数据获取和数据治理过程、数据治理计划和统计分析计划的变更）是否透明、不同假设下的分析结果是否稳健等。安全性评价所涉及的人用经验信息的充分性和数据适用性，以及研究方案的合理性与执行的一致性，与有效性评价类似。应详尽报告中药复方制剂临床使用中出现的不良反应和严重不良事件，并进行相关分析。对风险信号的识别，应关注处方中是否含毒性或已知毒 性成分的药味，或根据中医药理论提示可能存在协同增加毒 性的配伍。若非临床研究中出现了相关的毒性反应，应根据 毒性反应的特点（包括靶器官、出现时间、剂量相关性、是 否可逆、是否存在种属差异等），以及人体是否存在敏感的监 测指标等，结合人用经验中的安全性情况，对适用人群承受 该风险的能力进行评估，为制订相关风险控制措施提供依据， 以充分保障受试者/患者的安全。对于非危及生命性疾病长期 治疗的安全性，建议参考 ICH E1 指导原则。综合评估临床研究的结果是否能够回答该产品作为药品上市的科学问题，包括但不限于：①明确的功能主治范围及符合功能主治特点的适用人群特征，如年龄、疾病严重程度、证候特点、存在使用风险的亚组人群等；②明确的、符合临床实际的用药方法，包括剂量、疗程等；③明确的临床应用优势；④能够为患者带来明确的临床获益，且获益大于风险。为保证研究结论的可靠性，周密严谨的研究设计、项目实施过程中良好的质量控制（特别是数据质量控制）、正确的统计分析和合理的结果解释是非常必要的。鼓励申请人在研发的关键时点及时与监管机构沟通交流，如研究实施前，就数据的适用性和研究方案的合理性进行沟通；研究实施过程中，就方案的重大调整（如更改数据治理计划或主要分析计划）进行沟通。详细内容可参照《基于“三结合”注册审评证据体系下的沟通交流指导原则》。
一、概述
根据《中药注册分类及申报资料要求》（2020年第68号），同名同方药是指通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及日用饮片量与同名同方已上市中药相同，且在有效性、安全性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂。同名同方已上市中药应当具有充分的有效性、安全性证据。同名同方药的研发应以临床价值为导向，促进中医药传承精华，守正创新，高质量发展。鼓励运用新技术、新方法提升药品质量。同名同方药的研发应避免低水平重复。为指导申请人开展同名同方药的研究，制定本指导原则。申请人可就同名同方药研发的问题与药品审评中心进行沟通。1.申请人应对同名同方已上市中药的临床价值进行充分评估。临床价值评估的内容包括但不限于：临床治疗需求、处方组成、剂型、临床定位的合理性、有效性、安全性、以及与同类品种比较的特点和优势。临床价值应有充分的证据支持。2.同名同方药的研发应选择合适的同名同方已上市中药作为对照药。申请人应提供所选对照药的有效性、安全性证据。同名同方药有效性、安全性、质量可控性应不低于对照药，应符合现行技术要求。3.同名同方药与对照药相比，工艺变化不引起药用物质基础明显改变的，可参照《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》进行评估；工艺变化引起药用物质基础明显改变的或难以评估的，应开展有效性、安全性研究。4.同名同方药的研发应加强药材、饮片、中间体、制剂等全过程质量控制。鼓励运用新技术、新方法提升药品质量。5.需结合对照药的有效性、安全性证据和工艺、辅料变化，以及同名同方药与对照药在药用物质基础或吸收、利用的变化等情况，评估是否开展药理毒理及临床研究。6.已上市中药按现行技术要求评估，存在安全性担忧、有效性证据不足的，同名同方药的研发应开展相应的非临床、临床研究。应科学合理选择对照药。所选择对照药应有充分的有效性、安全性证据，多个主治的均应有相应证据。同名同方已上市中药存在多家生产，多个文号的情况，对照药的选择应考虑以下因素：1.不同生产企业相同品种的功能主治、适用人群、用法用量、日用饮片量等内容可能存在差异，应选择有相应证据支持的品种作为对照药，同名同方药的上述要素应与对照药一致。2.不同生产企业相同品种的药材基原、药用部位、饮片炮制规格及炮制方法等内容可能存在差异，同名同方药的上述要素应与对照药一致。多基原的药材应在对照药的使用范围内研究固定基原。1.以下情形一般需要开展临床研究及相应的非临床安全性评价：（3）同名同方药的药用物质基础或吸收、利用与对照药相比发生明显改变的；（4）难以评估同名同方药的药用物质基础或吸收、利用与对照药一致性的。2.同时满足以下条件，一般无需进行药理毒理和临床研究：（1）对照药采用传统工艺的，同名同方药的工艺、辅料与对照药相同，或经研究评估不引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变；（2）对照药有充分的有效性和安全性证据，对照药功能主治规范合理。同名同方药的通用名称、处方、剂型及日用饮片量应与对照药相同，质量可控性应不低于对照药。同名同方药的药学研究应加强药材、饮片、中间体、制剂等全过程的质量控制，工艺、质量标准、稳定性等研究应符合现行技术要求。处方药味包括饮片、提取物等。同名同方药的处方组成及用量（包括药材基原、药用部位、饮片炮制规格及炮制方法等）应与对照药一致。多基原的药材应在对照药的使用范围内研究固定基原。应研究固定药材产地。明确详细的炮制工艺路线和关键工艺参数。药材/饮片应符合国家药品标准、药品注册标准以及省、自治区、直辖市药材标准和/或炮制规范等，若不能满足质量控制需要的，应研究完善其质量标准。所用提取物应符合相应制剂要求和国家相关规定。外购提取物应明确其相关批准（备案）情况、制备方法及生产商/供应商等信息。如果同名同方药与对照药的工艺路线一致，应研究明确前处理、提取纯化、浓缩干燥、制剂成型等工艺参数，工艺参数发生变化的，可参照《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》进行评估。如果生产工艺发生明显改变或难以评估的，应参照《中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则（试行）》开展生产工艺研究。辅料应符合药用辅料管理的相关规定和要求。若辅料与对照药所使用的不同，应进行研究。同名同方药应与对照药进行质量对比研究，评价指标一般包括但不限于浸出物、指纹图谱（特征图谱）以及多种成份含量等。根据确定的制备工艺完成不少于3批商业规模生产工艺验证。同名同方药应加强药材、饮片、中间体、制剂等质量研究，应特别关注与安全性有关的质量控制研究。对于含大毒（剧毒）药味或现代研究发现有严重毒性的药味，应对相关毒性成份进行质量控制。参考同处方不同剂型品种质量标准的质量控制项目，参照中药新药质量研究及质量标准研究相关技术指导原则研究制定质量标准，保证同名同方药质量可控性不低于同名同方已上市中药。参照相关指导原则开展稳定性研究，选择能灵敏反映药品稳定性的质量指标进行评价，根据稳定性研究结果，确定贮藏条件、有效期及包装材料。直接接触药品的包装材料/容器应符合药包材管理的相关规定和要求。根据对照药的安全性信息、同名同方药的药用物质基础或吸收、利用变化等情况，进行相应的毒理研究。1.如对照药上市前及上市后均未进行相关的毒理研究，且在应用过程中存在安全性担忧的，应进行毒理试验。2.如同名同方药的药用物质基础或吸收、利用与对照药相比发生明显改变，或难以评估的，需进行毒理试验。3.根据具体情况，确定所需要进行的毒理试验项目。对于中药复方制剂，毒理试验项目一般包括单次给药毒性试验、重复给药毒性试验，必要时根据具体情况进行其他毒理试验。对于非口服给药途径的同名同方药，根据给药途径及制剂特点提供相应的制剂安全性试验资料。存在以下情形时，需结合临床试验确定同名同方药的功能主治、用法用量以及临床用药的安全性内容：（1）若同名同方药的药用物质基础或吸收、利用与对照药相比未发生明显改变，但未能提供对照药充分的有效性、安全性证据，需结合现行技术要求开展三臂试验设计的确证性临床试验，验证同名同方药的有效性和安全性，且其有效性、安全性不低于对照药。（2）若同名同方药的药用物质基础或吸收、利用与对照药相比发生明显改变的，或难以评估同名同方药的药用物质基础或吸收、利用与对照药一致性的，则需按创新药要求，结合现行技术要求开展探索性及确证性临床试验。若能提供对照药充分的有效性、安全性证据，临床试验需验证其有效性和安全性不低于对照药；若不能提供对照药充分有效性、安全性证据，需结合现行技术要求开展三臂试验设计临床试验，验证同名同方药的有效性和安全性，且有效性和安全性不低于对照药。开展临床研究时，原则上需对对照药的所有功能主治进行验证；若对照药功能主治因特殊原因不能全部进行验证，仅针对其功能主治范围内的部分主治病证进行临床验证，应充分说明原因以及选择依据，上述情况的同名同方药功能主治的表述应根据临床试验提供的证据来确定。对于【功能主治】【用法用量】的确定，无需开展临床试验的同名同方药，应与所选对照药说明书保持一致；开展临床试验的，需根据临床试验结果确定相应内容，并视情况在说明书【临床试验】项增加相应内容。对于“警示语”、【不良反应】【禁忌】【注意事项】等安全性相关项的表述，还应考虑除对照药以外的其他已上市同品种说明书相关项内容及工艺情况，规范表述。开展了临床试验的，需根据临床试验结果增加相应内容。
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