NK细胞属于人体抵抗癌细胞、外敌入侵的第一道防线，不同于T细胞、B细胞，它无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞。除了杀伤速度快且范围广泛，相比于炙手可热的CAR-T疗法，NK细胞疗法还拥有安全性好、成本低等诸多优点。
近两年来NK细胞疗法发展迅速，有较多公司在开发CAR-NK，另有一些是开发单纯的NK细胞，此外也有贝斯昂科等公司开发了特色的super-NK细胞。CAR-NK的设计类似于CAR-T，将CAR装载在NK细胞上，相当于增加了一个导航装置，大大提高了其针对肿瘤抗原靶向性；Super-NK类主要是在NK细胞上下功夫，经过基因工程处理后的NK细胞在功能性上明显增强，对血液瘤和实体瘤具有显著的杀伤能力；iPSC-CAR-NK则是CAR-NK的升级版，iPSC细胞所具备的无限增殖能力，可提供大量细胞来源。目前，已有多种类型的NK细胞疗法进入临床开发，用于治疗多种实体瘤、血液瘤，给许多肿瘤患者带来了希望。随着CAR-T细胞疗法的商业化上市以及市场规模逐步放大。NK细胞疗法作为细胞疗法的一个分支，也凝聚了越来越高的热度，诸多公司和投资机构进入这一赛道。海外有多家布局NK细胞疗法的公司登陆纳斯达克，如Nkarta Therapeutic、Fate Therapeutics、Century Therapeutics、Caribou Biosciences、Cytovia Therapeutics。国内也有越来越多的NK细胞疗法异军突起，如优凯瑞、呈诺医学、重庆精准生物、阿思科力、科伦博泰、英百瑞、博生吉等。从投资数据的角度来看，NK细胞疗法领域热度不断攀升。医药魔方发布的“2021全球细胞疗法投融资年度报告”显示，NK细胞疗法赛道2021年全球融资总额超14亿美元，在T细胞疗法（超73亿美元）和干细胞疗法（超25亿美元）后位列第三。此外，该领域也受到12家制药巨头的青睐，涌现大额合作，如2021年1月28日， 默沙东与Artiva Biotherapeutics超18亿美元的全球独家合作和许可协议；2021年6月17日，吉利德旗下的Kite Pharma与Shoreline Biosciences达成总额超23亿美元的合作 。不过NK细胞疗法赛道近两年的投融资热度在地域和时间上出现了明显差异和变化。2021年的NK细胞疗法投融资（包括IPO）在国外的热度更高，有Caribou Biosciences、HCW Biologics、Celularity、ImmunityBio这4家公司IPO上市。另外，Acepodia、Century Therapeutics、GAIA BioMedicine、Wugen、Artiva Biotherapeutics、Senti Bio等几家公司完成了C轮/B轮融资。而国内的再凌生物（种子轮）、星奕昂（天使轮）、贝斯生物（天使轮）、启函生物（A++轮）等还处于早期融资阶段。从数字上看，2021年NK细胞疗法相关投融资事件中，国内公司占比为23%（5/22）。但是进入2022年之后，国内NK细胞疗法的投融资热度显著上升，投融资事件全球占比已经达到67%（10/15）。
NK细胞疗法国内外投融资事件数量
国内NK细胞疗法赛道在2022年出现了很多“新身影”，如恩凯赛药（A轮）、景达生物（分别于1月、6月完成天使轮和Pre-A轮）、河络新图（天使轮）、昕传生物和济因生物（种子轮）等。
2022年NK细胞疗法领域国内最新投融资概况
值得一提的是，用ADC思路开发细胞免疫疗法的英百瑞在2022上半年NK细胞疗法领域融资金额以2.3亿元位列第一。融资所得将主要用于推动该公司独有的非基因修饰的CAR-raNK®和tiNK®细胞疗法的开发，推动公司领先的现货型CAR-raNK®细胞疗法候选药物IBR733和IBR854管线进入临床，加速公司多个tiNK®和NK Cell Engager细胞疗法候选药物的IND-enabling研究。
特色技术平台CAR-raNK®核心构造是将靶向肿瘤抗原的特异性抗体通过连接子（linker）与同种异体的NK细胞进行化学/共价偶联。tiNK细胞疗法可增强特定NK细胞在体内的存活时间和杀伤活性。
英百瑞创始人兼 CEO苗振伟提到，在CAR-raNK®、tiNK®两大核心技术的加持下，目前英百瑞已经开发了 13 个产品，将陆续推至临床。今年内，至少会有 2 款产品进入 IND 阶段。对于顺利完成A轮融资，他还表示：“英百瑞将继续以患者为中心，以临床价值为导向，致力于成为全球CAR-NK细胞治疗领域的领导者。”
国外方面，2022年的NK细胞疗法融资大多为 “老玩家”的进一步动作，鲜见新玩家的进入。例如Inceptor Bio已于去年6月14日完成种子轮融资；Senti Bio于去年1月6日完成1.05亿美元B轮融资；Onk Therapeutics于2020年10月19日完成一轮800万美元融资。此外，Cytovia Therapeutics和Senti Bio宣布IPO。
其中，由MIT合成生物学大牛卢冠达等人于2016年创办的Senti Bio无疑是值得关注的。该公司在利用合成生物学设计“基因回路”以改善细胞和基因治疗产品方面处于领先地位。Senti Bio旨在使用基因回路的逻辑门改造CAR-NK细胞，使其能够分辨出肿瘤相关的抗原和健康细胞产生的抗原，最终达到保护健康细胞、精准有效杀灭癌细胞的目的。2021年1月6日，Senti Bio 宣布已完成拜耳飞跃计划领投的1.05亿美元B轮融资。此前，Senti Bio于2018年2月完成了5300万美元A轮融资。A、B两轮融资累计超1.5亿美元。今年6月9日，Senti Bio宣布完成与Dynamics Special Purpose Corp的业务合并，并于同日登陆了纳斯达克，预计可获得共计1.403 亿美元的资金。与此同时，两条主要管线SENTI-202（利用 “或” 门和 “非” 门改造靶向治疗急性髓性白血病） 和 SENTI-301（使用基因回路增强细胞功效治疗肝细胞癌）预计将于2023年进行IND申请。除这两条主要管线外，Senti Bio还有在研管线SENTI-401（利用“非”门改造的CAR-NK疗法针对结直肠癌）。除了自身的在研管线，Senti Bio还与多家头部企业展开了合作，将其基因电路技术应用于肿瘤学之外。包括与罗氏旗下Spark Therapeutics达成超6.45 亿美元的合作协议，拜耳的全资子公司BlueRock Therapeutics也是其研发合作伙伴。总的来说，2022年，国内NK细胞疗法赛道热度上升，超越国外。但项目进展度方面仍是国外保持领先。据医药魔方NextPharma数据库，目前尚未有NK细胞疗法上市，进展最快的为SMT bio公司治疗胆道癌的NK细胞疗法产品SMT-NK，处于II/III期临床阶段。CAR-NK细胞疗法进展最快的为NantKwest( ImmunityBio )治疗胰腺癌、三阴性乳腺癌等实体瘤的PDL1.t-haNK，处于II期临床阶段。这一赛道正敞开怀抱欢迎玩家加入。通用化、量产化、实体瘤是细胞治疗领域的三大突破目标，而NK细胞疗法在这些方面都有较大的潜力，包括：1）不受T-reg细胞抑制，不会在实体瘤微环境中受到负调节，在实体瘤应用中具有优势；2）不会引起移植物抗宿主病（GvHD），因不分泌炎症因子（如IL1、 IL6） 一般不诱发细胞因子风暴（CRS），安全性较高，适合作为现货型产品使用；3）在体内存活周期短， 不易产生长期的毒副作用；4）具备更多的肿瘤杀伤途径，如执行细胞脱粒、激活凋亡途径和介导ADCC的功能。杀伤肿瘤细胞不受MHC识别的限制。这些优点使得NK细胞疗法相比CAR-T、TCR-T具有更广阔的应用前景，也具有更好的工业化生产潜力。与此同时，NK细胞疗法的开发也存在一些挑战，包括：1）体外扩增困难。不论是什么来源的NK细胞，外周血、脐带血或者是干细胞来源，扩增都是目前一个比较大的瓶颈；2）NK细胞更像百米短跑选手，杀伤速度快且范围广泛，但持续性不如T细胞；3）NK细胞的转染效率有待提高。目前NK细胞治疗产品通常都要利用基因工程改造，这就涉及到NK细胞的转染。不论是用病毒转染、电转或者其他方式的转染，对NK细胞来说都是一个难题。因为NK细胞是一种先天性免疫细胞，天然对外来的病毒或者质粒会有抵抗作用，甚至转染进病毒的NK细胞也很容易被周围其他NK细胞识别为变异细胞而清除……这些问题引发的对产能和治疗次数的要求可能会降低NK细胞疗法的成本优势和使用依从性。
优点与缺点并存，希望与不安交织。尽管如此，困难无法阻止探索者的脚步。有专家表示NK细胞疗法领域发展迅速，有点类似于6、7年前的CAR-T。相信随着加入该赛道的玩家不断增多，NK细胞疗法未来可期。
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