“我觉得生物学是研发‘first-in-class’新药最重要的奠基石，如果这个奠基石没有铺好，你建的高楼大厦即使再漂亮，可能也会被大风吹倒。”
——格博生物创始人兼首席执行官卢刚博士
靶向蛋白降解药物因具有攻克“不可成药”靶点的潜力，已成为新药研发领域备受瞩目的方向之一。自2019年首款蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras）分子进入临床并获得概念验证以来，短短3年的时间里，靶向蛋白降解药物研发领域已取得快速发展。据不完全统计，截至2022年3月，该领域已有20多个药物进入临床试验阶段，超140个药物处于临床前研究中。不容忽视的是，靶向蛋白降解药物尚处于产业化早期阶段，距离造福病患还有一定的距离。那么，当前靶向蛋白降解药物开发面临的挑战有哪些？蛋白降解靶向嵌合体和分子胶之外，还有哪些新型的靶向蛋白降解技术值得期待？十年后，靶向蛋白降解药物领域又有望迎来哪些进展？带着这些问题，药明康德内容团队日前采访了格博生物创始人兼首席执行官（CEO）卢刚博士。卢刚博士曾就读于复旦大学、美国加州大学洛杉矶分校和哈佛大学医学院，他在靶向蛋白降解药物研究领域拥有十余年的经验，并在Science、Nature等国际顶级期刊发表研究论文30余篇。2021年3月，卢刚博士联合创立格博生物，以开发新一代靶向蛋白降解药物。2022年以来，该公司已先后获得近5000万美元A轮融资和2200万美元A+轮融资，投资方包括高瓴创投、启明创投、礼来亚洲基金、凯泰资本、君联资本、险峰旗云和易方达资本。药明康德内容团队：您为什么会从科学界迈入产业界，并做出创业的决定？创业以来，你遇到的最大的困难是什么？卢刚博士：2014年初，我在师从William G. Kaelin教授（2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者）做博士后期间，作为第一作者在Science期刊上发表了一篇研究论文，首次揭示了分子胶药物来那度胺的作用机理，自此拉开了基于Cereblon E3连接酶分子胶药物研发的序幕。文章发表后，我收到了很多职位邀请，有学术界的，也有工业界的。经过再三考虑，我选择了工业界，因为我想做一些药物转化相关的研究。刚开始进入产业界的时候，我的工作侧重于药理研究，随着研究的不断深入，我发现把药理和新药研发紧密结合起来更有趣，就开始往新药研发方向转型。我觉得新药研发是一门艺术，不仅需要学术界的研究经验，也需要产业界的训练和积淀。在创立格博生物之前，我在跨国药企和Biotech公司都工作过。虽然我带领的团队在分子胶新药研发领域也取得了不少进展，但感觉自由度还是很受限，不能做更多自己想做的项目，因此萌生了创业的想法。之后，我和拥有共同想法和愿景的付利强博士一起在2021年3月联合成立了格博生物，并确立了开发出新一代“first-in-class”靶向蛋白降解药物的目标。展望未来，我希望格博生物可以成为一家令人尊敬的Biopharma公司，有自己的产品获批上市，同时开发出几款“first-in-class”的靶向蛋白降解药物，造福全球病患。我觉得创业以来遇到的最大困难是团队搭建/人才招募。目前，创新药研发领域的人才还是比较紧缺的。在临床前团队搭建时，因为创始团队在蛋白降解生物学和化学研究领域都有非常丰富的经验，所以相对来说还容易些。但在临床开发团队的搭建中，我们发现招到合适的人才还是有些挑战的。不过，我们还是非常庆幸吸引到了一批既志同道合又非常有能力的成员加入到格博生物，和我们团队一起创业，一起奋斗。药明康德内容团队：格博生物在中美两地均设有运营团队，这样的布局是出于什么样的考量？卢刚博士：我们美国团队在圣地亚哥，主要负责生物学和转化医学工作。我觉得生物学是研发“first-in-class”新药最重要的奠基石，如果这个奠基石没有铺好，你建的高楼大厦即使再漂亮，可能也会大风一吹就倒了。公司在美国的团队在“first-in-class”项目的开发方面相对来说经验更为丰富，所以我们就把生物学团队建在那里。我们中国的团队在上海张江，主要负责早期研发方面的其他工作，张江独特的区位优势有利于我们团队与生态圈合作伙伴的密切沟通和高效合作。这样的布局可以充分利用中美两地团队各自的优势和能力。
药明康德内容团队：在今年行业寒冬的大环境下，格博生物连续获得A轮和A+轮融资。在您看来，格博生物的哪些核心优势是资本最为看中的？卢刚博士：资本寒冬的确给行业带来了一定影响，但我认为决定一个公司能否获得融资的核心要素还是公司核心团队的能力、产品的创新性和开发潜力。在我看来，格博生物之所以能够获得头部医药投资机构的青睐，主要得益于以下两方面的优势。第一是公司在靶向蛋白降解领域的技术专长和丰富的研究经验。在格博生物的蛋白降解新药研发团队中，80%成员拥有博士学位，且团队核心成员皆拥有在大型药企的新药临床前和临床研发经历，专业背景和实践经验覆盖了新药开发的各个环节。目前，公司已建立多个技术平台，包括多维度蛋白降解筛选平台、创新靶点验证平台、分子胶理性设计平台和专有高活性分子库，这些平台对于我们开发蛋白降解新药起到了极大地推动作用。第二是团队成员间强大的凝聚力和高效的执行力。过去17个月中，格博生物在开发“first-in-class”和“best-in-class”靶向蛋白降解药物方面取得了许多进展，发现并验证了多个全新的靶点。目前，公司的产品管线中有6个在研项目，其中两款用于治疗复发/难治血液瘤的分子胶药物已进入临床前研究阶段，有望在2023年递交IND申请。此外，公司还有3款用于治疗实体瘤或炎症疾病的“first-in-class”蛋白降解药物即将进入先导化合物优化阶段。药明康德内容团队：蛋白降解靶向嵌合体和分子胶是格博生物的主要研究方向，能否请您分享下它们的差异化主要体现在哪些方面？卢刚博士：蛋白降解靶向嵌合体的设计相对来说比较简单，它由靶向目标蛋白的配体 （POI ligand）、连接子（linker）和E3泛素连接酶结合物（E3 binder）三部分组成。蛋白降解靶向嵌合体分子进入细胞后，一端结合靶蛋白，另一端去结合泛素连接酶E3，帮助靶蛋白和E3连接酶“牵手”成功，形成靶蛋白-蛋白降解靶向嵌合体-E3连接酶的三元复合物，随后通过一系列反应将致病靶蛋白泛素化，使其被蛋白酶体识别并降解。这种模式化设计理论上可以应用于任何的靶点。但由于蛋白降解靶向嵌合体分子比较大，导致它的理化性质和口服生物利用度不好。“分子胶”，顾名思义，它就像一种粘合剂，通过特异性指引两种或多种大分子结合在一起，进而产生特定的生物学效应。简单来说，分子胶降解剂是一类通过诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型蛋白相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子。它具有口服利用度高、成药性好、可靶向更多“不可成药”靶点等优势。由于分子胶只要结合E3连接酶就可以，它本身对于它的底物蛋白是没有任何亲和力的，或者亲和力很小，这类药物的开发速度可能会更快。药明康德内容团队：在您看来，当下分子胶和蛋白降解靶向嵌合体在药物开发中面临的主要挑战分别有哪些？卢刚博士：过去十年间，靶向蛋白降解领域取得的进展还是很多的，其中蛋白降解靶向嵌合体和分子胶是进展最快的，均有许多药物进入临床开发阶段。在我看来，分子胶药物开发所面临的挑战和技术壁垒还是挺多的。第一个挑战是分子胶的设计。分子胶、E3泛素连接酶、靶蛋白之间三元复合物的复杂结构意味着，我们无法像蛋白降解靶向嵌合体那样用化学方法去直接设计。大家所熟知的来那度胺、泊马度胺、沙利度胺等第一代分子胶药物基本都是意外发现，如何理性设计出分子胶是行业当前面临的一个难题。第二个挑战是如何突破度胺类药物的局限性，开发出新型的E3泛素连接酶配体分子胶。第三个挑战是当前没有足够大的分子胶化合物文库适用于多样化的高通量筛选。此外，分子胶药物开发还面临着需要复杂的生物学验证等难题。蛋白降解靶向嵌合体从首个分子的论文发布至今已过去20年，这一领域的研究也取得了诸多进展。虽然蛋白降解靶向嵌合体开发面临的技术壁垒相对小一些，但也面临一些挑战。如上所述，蛋白降解靶向嵌合体的一端需结合E3连接酶，但E3连接酶种类过于繁多，超过600种，如何提高不同E3连接酶与靶蛋白的配对组合效率仍是一个难题。同时，筛选和寻找“first-in-class”的目标靶蛋白配体分子也是不小的工程。另外，蛋白降解靶向嵌合体分子也存在降解水平不稳定、会产生耐药性等问题。药明康德内容团队：您如何看待“合作”在生物医药创新生态中的作用和影响？就您所在的靶向蛋白降解药物领域，您认为合作主要体现在哪些方面？卢刚博士：我认为，无论是开发哪种类型的创新药物，合作都是必须的。在蛋白降解药物领域，合作也是提升药物开发成功率不可或缺的途径。对于初创公司而言，由于资源非常有限，很难靠自己把所有的产品推到临床阶段，所以他们会在不同的开发阶段选择和大型生物医药公司或者CRO来合作，加速药物的开发和上市进度。而对大公司而言，他们也可能会选择和一些Biotech公司或CRO合作，利用后者在技术平台、化合物文库、靶蛋白结合位点筛选等方面的优势，推动项目的进展。格博生物对合作也持非常开放的态度，我们目前也正在看潜在的合作机会，希望通过和外部合作来加速药物的研究进展。药明康德内容团队：您预期，未来十年，靶向蛋白降解领域有望迎来哪些关键里程碑进展？卢刚博士：在靶向蛋白降解（TPD）领域，除了前述的蛋白降解靶向嵌合体和分子胶外，还有许多新型的技术在不断涌现，包括LYTAC、ATAC、AUTAC、AUTOTAC等等。其中，LYTAC分子具有靶向降解胞外蛋白和膜蛋白的潜力，它的一端能够与细胞外蛋白结合，另一端能够与CI-M6PR受体结合，形成的复合体会被细胞吞噬并且送到溶酶体中进行降解。ATAC类似于LYTAC，该技术也具有降解胞外蛋白的潜力。而基于AUTAC/AUTOTAC技术的分子能够将靶向靶标蛋白的分子与激活自噬作用的小分子化合物连接起来，进一步扩展可以降解的细胞内靶标的范围。在我看来，未来十年，上述不同类型的蛋白降解药物都有望取得重大进展。5年后，我们可以看到有更多的“first-in-class”靶向蛋白降解药物进入1期临床。10年后，我们有望看到“first-in-class”靶向蛋白降解药物获得批准上市。另外，我还比较看好的一个研究方向是抗体偶联降解剂（ Degrader-Antibody Conjugates, DACs），即将靶向蛋白降解剂与单克隆抗体通过某种化学连接子偶联起来。目前，抗体偶联技术（ADCs）在递送细胞毒性载荷方面已经获得了临床验证。与未偶联的靶向蛋白降解剂分子相比，抗体偶联降解剂已表现出具有多个优势。虽然这一领域目前尚处于启蒙阶段，但多款不同类型的DACs已经在临床前研究中表现出有意义的体外和体内生物活性。总体而言，我个人还是非常看好靶向蛋白降解药物的。我认为，靶向蛋白降解药物将有望引领新一轮的创新药研发浪潮，如果获得成功，它将给人类疾病治疗带来革命性的变化。药明康德内容团队：我们读者中有许多研发第一线的年轻人。面对他们，您最想分享的经验或心得是什么？卢刚博士：对年轻人来说，我觉得不管你现在身处何职，首先要找到工作的价值和意义，不能把工作只当作一项任务，而应该把它看作自己的事业来做。其次，要有坚持不懈和精益求精的精神，力争把事情做到极致。此外，要有耐心，给自己成长的时间，频繁换工作不利于自身的成长和发展。
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