自2015年药政改革以来，中国创新药产业进入前所未有的高速发展期。PD-1抗体、CAR-T细胞疗法、双抗、偶联药物、AI制药、mRNA、PROTAC、基因疗法等细分赛道涌现出了大量公司，并获得了投资者的大力支持，一些产品的问世更是填补了行业空白，如首个获 FDA批准上市的国产创新抗癌药泽布替尼、首个获NMPA批准上市的原创国产ADC药物维迪西妥单抗、全球首款获批上市的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗等。然而，过去几个月，资本寒冬席卷创新药领域，一级市场投融资趋势较去年节奏大大放缓，二级市场也受到了冲击。医药魔方InvestGO数据库显示，2022年1-8月，中国创新药一级市场融资事件累计276起，同比2021年下降29.8%；披露融资金额达410.9亿元人民币，同比2021年下降34.9%。2021年1-8月及2022年1-8月创新药领域一级市场融资事件数（数据来源：InvestGO数据库）这样的现状使得很多公司面临生存难题，一些Biotech通过拓展CRO/CDMO业务或脱手生产设施来进行战略变革。同时，创新药产业的参与者都不得不开始思考，如何才能摆脱内卷、内耗的行业生态？未来中国创新药领域的投资究竟应该遵循怎样的逻辑？靠Fast-follow、License-in很难行得通的情况下，未来究竟应该如何选择创新药项目，从哪选择创新药项目？
成立于2017年的和径医药是一家“住在”大学里的创新型制药公司。与国内的绝大多数Biotech不同，和径医药管线中的所有项目都具备“源头创新”的特质。创立至今，和径医药与上海科技大学签署了6个合作项目，涉足领域包括肿瘤、自身免疫和抗感染等，进展最快的项目有望在今年年底在中美同步获批临床。和径医药坚持仅从上海科技大学引进项目是基于怎样的考虑？相比传统的企业自主研发模式、BD模式，“高校+企业”深度合作的变革性创新药研发模式有何独有的优势及意义？成立不到10年的上海科技大学是如何做到源源不断地产生具有转化潜力的项目的？未来5-10年，中国的创新药产业会有怎样的发展趋势？近日，带着这些问题，医药魔方有幸采访到和径医药CEO曾雳博士及上海科技大学党委副书记、副校长江舸博士。
上海科技大学党委副书记、副校长江舸博士（左）；和径医药CEO曾雳博士（右）
和径医药成立之初就有着与国内其他制药公司完全不同的使命——将上海科技大学的生命科学研究成果产业化。带着这份独特的使命，2017年12月，和径医药获得了上海联和投资、药明康德、再鼎医药、千骥资本以及浦东科创投1 亿多人民币的投资。曾雳博士告诉医药魔方：“和径医药是在政策、创新和资源三方面的有利大环境之下应运而生的。政策方面，从 2015 年开始进行的药品审评审批改革为中国生物医药创新指明了方向及铺平了道路；创新方面，当时成立仅 4 年的上科大已经在生命科学领域拥有了完善的组织建设和一流的科研产出；资源方面，制药行业吸引了大量资本为创新提供了充足的资金支持，同时也积累了一批经验丰富和视野开阔的创新人才。在这样的基础上，和径医药希望通过与上海科技大学建立合作联盟的方式，开辟一种差异化的创新药研发模式。”“自2013年9月创办以来，上海科技大学一直将推动中国生物医药产业的发展作为为社会服务的主线之一。想要实现这一目标，就必须跨越科技成果转化的‘死亡之谷’（valley of death）。而我们很快意识到，导致 ‘死亡之谷’产生的一个重要原因是：很多研究者一直做着兴趣驱动的研究，其研究方向远远偏离了产业的真实需求。和径的‘径’，即路径，我们希望通过‘和径’这座连接科学家与产业界的桥梁，修正科研方向与产业需求之间的偏差。”江舸博士补充道。2018年2月，和径医药与上海科技大学签署了第一份战略合作，开启新药转化之旅。在这项逾一亿美金的合作中，和径医药获得了上海科技大学免疫化学研究所基于配体导向的蛋白质降解技术平台（PROTAC）的小分子抗肿瘤药物的全球开发许可权。2018 年 3 月，和径医药正式搬入上海科技大学校园内，与免疫化学研究所、iHuman研究所在同一座建筑内，同时也毗邻生命科学与技术学院，双方的深度合作拉开序幕。经过过去5年的密切合作，基于从上海科技大学引进的项目，和径医药搭建了丰富的产品管线。9月16日，和径医药宣布国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已正式受理其新一代强效、选择性、口服生物可利用的表观遗传学靶点EED抑制剂HJM-353的IND申请。HJM-353目标适应症是血液系统恶性肿瘤和实体瘤。临床前数据表明，HJM-353在多种小鼠异种移植肿瘤模型体内药效研究中展现了优异的肿瘤生长抑制作用，相比于相关联的EZH2抑制剂具有克服耐药性和产生更强肿瘤抑制作用的优势。目前和径医药也在准备向美国FDA递交临床试验申请，HJM-353有望在年底获得中美两国的临床许可。除HJM-353外，靶向EGFR C797S突变的蛋白降解嵌合体（PROTAC）是和径医药另外一个进展较快的项目，目标适应症是对三代EGFR抑制剂奥希替尼耐药的非小细胞肺癌。目前该项目已经完成临床前候选化合物（PCC）的筛选。临床前数据表明，候选分子是一款强效、安全窗口大、可口服的蛋白降解剂，对EGFR单突变、双突变及三突变均具有纳摩级的活性，在多种小鼠异种移植肿瘤模型中也显示出明显的抗肿瘤活性，临床前体外体内活性均比部分在研的四代EGFR抑制剂更优。据悉，该项目预计在2023年初开展pre-IND研究，有望于2024年获得中美两国的临床许可。据曾雳博士介绍，上述两个项目都是处在相关靶点和技术的全球研发第一梯队，EED抑制剂方面，处于全球进入或者即将进入临床开发阶段的前列；而EGFR-PROTAC方面，目前全球暂无项目开展临床研究。这些项目均彰显了和径医药坚持“源头创新、靶点前移”的发展策略。而之所以能做到这一点，曾雳博士表示，主要得益于公司与上海科技大学的深度合作。上海科技大学作为一所小规模、高水平、国际化的研究型和创新型大学，在生命科学方面产出了国际一流的研究成果，截至2022年9月底，生命科学方面以第一单位和主要完成单位累计发表29篇CNS论文为和径医药提供了持续不断的创新源泉。与生命科学与技术学院、免疫化学研究所和 iHuman研究所开展的深度合作让和径医药在管线搭建上接触到最前沿的研发成果，保持创新的先发优势，例如2018年2月与上海科技大学达成的第一合作使得和径医药成为国内最早布局PROTAC的公司之一。
和径医药CEO曾雳博士
谈及如何选定想引进的项目？曾雳博士分享了三个评价维度：需求的广度、创新的高度和合作的深度。首先，候选项目需要能对应明确的未满足的临床需求；其次，目前中国创新药研发面临的“靶点集中、内卷严重”的困境提示，候选项目必须是有差异化的、源头创新的才能有真正的竞争力；最后，双方能否达成深度合作的共识也很重要，因为创新药研发是一项复杂的系统工程，各方付出全力对于提高新药研发成功率非常关键。作为院校方，更愿意把“原始创新成果”交给什么样的公司？江舸博士简单总结为：既有做药决心，又有做药条件的公司。他说：“首先，我们会选择‘价值观一致’的公司，也就是真正想把这种‘原始创新’做成药的公司。其次，我们会看一家公司的专业性，包括其团队是否有足够系统、前瞻的产业视角，是否有足够丰富的新药研发实战经验，公司是否有进行早期药物研发的条件等。此外，我们还会考察一家公司的资源，包括现金流或融资能力。一款新药从源头的‘科学发现’到最终的‘获批上市’，是一场漫长的接力式马拉松，如果没有坚定的信念，没有充足的‘资源补给’，很难跑完全程，更别说取得胜利了。”和径医药与上海科技大学的这场新药研发合作长跑已经跑了5年，这在国内是一次全新的模式探索。但事实上，“高校+企业”深度合作这样的模式在国外很常见。江舸博士认为，如果想要弥补具有转化潜力的源头创新的不足，国内高校需要进一步“打开”校门，让老师和学生去了解和拥抱社会的需求，开展真正有转化价值的研究，树立正确的“科研目标”。“我在上海科技大学免疫化学研究所任执行所长时，经常提醒科学家们，要‘眼中有病，心中有药’，发CNS并不代表‘功成名就’了，只是刚刚站在了新药研发接力式马拉松的起跑线上，将我们源头创新的成果转化为一款新药才是我们的最终目标。这一理念也已逐渐扎根在每位研究者和学生的心里。” 江舸博士说道。除了把握正确的“科研方向”，对于科研成果转让、许可，上海科技大学也形成了一套独特的逻辑：第一，让市场去选择项目，上海科技大学并没有设立创业种子基金来支持学校科研项目的转化，而是让这些项目真正接受具有产业化经验的公司的挑选，这样挑出来的项目更有可能经得住市场的考验；第二，降低转化门槛，对于有潜力转化的项目，上海科技大学会在首付款方面降低障碍，让更多的项目跨过“第一道门槛”，这是一种长远的眼光，如果想靠“第一道门槛”赚取高昂的转化费，于学校，于企业都会失去很多机会；第三，转后赋能，在授权相关项目后，上海科技大学会提供长期的“转后赋能”支持，尽学校所能帮助企业达成新药研发的每一个里程碑。基于以上这些理念，上海科技大学过去几年在成果转化方面交出了漂亮的成绩单。上海科技大学2020年以许可方式转化科技成果的合同金额在高校院所排名中位居第2位。而与和径医药过去几年的深度合作，不管在帮助上海科技大学师生了解生物医药产业真正的需求方面，还是在加速学校的科研成果转化方面都发挥了重要作用。同时，这种“高校+企业”深度合作的全新科研成果转化模式，在提振科学家及学生们的科研信心方面也带来了极大的鼓舞。随着不断有成果成功转化，真真实实地将论文变成可治病救人的良药，这种精神层面的价值感会让越来越多的科学家和学子们更加坚定在上海科技大学这片热土“做成药、做好药”的信念。据透露，接下来，上海科技大学与和径医药将继续在学术交流、人才互动及项目转化方面加强合作。值得一提的是，上海科技大学正在紧锣密鼓地建设“未来医学中心”和承担上海临床研究中心任务的研究型医院，和径医药也在筹划与上海科技大学在临床研究上的进一步合作。
上海科技大学党委副书记、副校长江舸博士
江舸博士表示：“与传统的企业自主研发模式、BD模式相比，‘高校+企业’长期深度合作这种创新药研发模式在‘源头创新’、开发first-in-class药物方面具有绝对的优势。如果未来这种创新的模式能够在国内得以普及，那将会有越来越多的科学家团队以产业需求为导向产出创新成果，进而越来越多的源头创新项目会流向产业界，使得企业把人力和精力投入在真正有转化价值的项目上，最终提升国内创新药产业的全球竞争力，为患者带来更多更加安全、有效的新疗法。”过去的10多年里，中国的创新药研发经历了几次迭代和升级，从最早的以市场为导向的已验证靶点快速跟进时代，到后来的以技术为导向的新分子实体平台时代，逐步向以临床为导向的新靶点新机制时代过渡。但是随着创新药行业如雨后春笋般的发展，目前也出现了同质化严重和靶点扎堆的现象，后续由于集采和国谈等医保政策带来的药品降价，加上疫情的影响和世界局势的不利因素，整个生物医药行业都出现了下滑。尽管如此，曾雳博士表示，他对中国创新药的未来还是充满信心。他认为，只要人类社会有提高生命长度和质量的需求，开发创新药就有存在的价值。而且如果把时间轴从几年拉长到几十年甚至更长，把目光从创新药行业扩大到其他领域的创新，可以发现创新发展是一个波浪式前进和螺旋式上升的过程，未来的发展会回过头来证明，目前行业碰到的困难和随之而来的悲观情绪就是酝酿下一次浴火重生的机遇。当然，想要改变目前的现状，需要整个行业更加脚踏实地，摒弃浮躁之气，不再把做药当成“讲故事”，抛弃一蹴而就的幻想，更加有耐心。同时不管是投资者，还是创始人，都要敢于追求原创和差异化，拥抱风险，接受挫折和失败。“不管是《无国界病人》这本书，还是《我不是药神》这部电影，都在反映一种非常紧迫的现状，有很多人还用不上有效的药物，有很多疾病还无药可用。在这样的社会需求下，我认为中国创新药研发每一个环节的参与者都应该有一种使命感、责任感。在这种使命感和责任感的引领下，我相信中国的创新药研发会步入全新的轨道。”江舸博士补充道。对于5-10年后，中国创新药产业会是怎样一番景象，曾雳博士预测，如果往10年后看，中国的创新药开发会有三个方面的趋势：第一，行业会出现去同质化和资源整合，各类协同合作更加普遍，真正有源头创新能力和商业化能力的公司将脱颖而出，做大做强；第二，创新的热门疾病领域会从目前的肿瘤和自身免疫向神经退行性疾病扩展，而因为新冠疫情以及其他世界局势变化带来的抑郁症等精神类疾病也会受到更多的关注；第三，会出现一批同时拥有科学背景和逻辑思维能力以及商业敏锐度的职业经理人群体，他们有超强的学习能力，开阔的视野和成熟的心智，将来会引领整个行业的发展。事实上，曾雳博士本身就是一位兼具科学背景和产业经验的“医药人”，他于1998年获得北京大学化学学士学位，2005年获得斯坦福大学有机化学博士学位，并于2005年到2006年在加州大学伯克利分校进行化学生物的博士后研究。之后16年的职业生涯历过外企（诺华、礼来）、民企和初创公司，拥有在医药行业丰富的研发和管理经验。2021年12月，曾雳博士正式加入和径医药，担任首席执行官。对于为何选择加入和径医药，曾雳博士表示，过去十多年经历多种类型的制药公司，使得他深知一个公司的战略定位对于其竞争力起到了几乎决定性的作用。和径医药最吸引他的是公司源头创新的模式及背后雄厚的资源。当下行业都在热议前几年Fast-follow和License-in的模式带来的同质化和内卷，而和径医药早在2017年就前瞻性的进行源头创新的布局，是第一批身体力行立足于早期创新药开发的先驱，这需要很大的智慧和勇气。同时，和径医药坚持的这种市场缺乏的模式背后也有着多家知名长线投资机构以及来自上海科技大学的源源不断源头创新成果的支持。曾雳博士上任恰逢国内创新药产业经历寒冬之时，摆在他面前的第一个难题就是如何带领公司穿越这场寒冬。在过去的9个月里，曾雳博士做了两大重要变革：第一，管线梳理。以PROTAC管线为例，和径医药在过去几年其实围绕这一技术建立了非常丰富的管线，公司很长一段时间在同步进行着多个项目，这就导致了资源的分散。基于过往的药物研发经验，经过优化和调整，曾雳博士决定把有限的资源集中到EGFR靶向PROTAC上，如今看来这是非常正确的一个决定。第二，主动出击。位于上海科技大学的和径医药虽然地理上有着天然的优势，但是随着上海科技大学因源源不断产生原创性科研成果，一些教授其实变得非常“抢手”。在这样的新局势下，曾雳博士认为，必须做出改变，从先前的校方推荐科研成果，到主动出击，抢夺项目。曾雳博士称，与教授交朋友，在更早期去挖掘项目（而不是等到论文登上CNS后）这样的理念想要向下传递，就必须先做出榜样，他自己必须成为一名愿意“走出去的CEO”。除了走进实验室，未来他还将更多的走向企业，更加积极主动的寻找潜在的合作伙伴。他强调，创新药研发具有周期长、投入大、风险高的特点，在每一个阶段所面临的问题无论在性质上、专业上和尺度上都有很大的区别。事实上，很少有公司能够从头到尾都能够集中到最强的资源、最好的人才和最丰富的资金。过去几年，国内曾出现一阵Biotech建厂热潮，这似乎成了彰显公司“实力“、在行业中占据一席之地的要素之一，但事实上，各家公司各司其职、专注擅长的事情可能才更利于把整个创新药产业做大、做强。和径医药作为前沿科研成果转化的公司将会专注在早期研发，目前设置的项目目标是最多做到临床概念验证（POC），暂时不会涉及III期临床和商业化。公司的EED抑制剂项目正在和几家公司协商海外权益转让的事宜，EGFR-PROTAC项目也在和几家聚焦肺癌的公司在进行初步合作探讨，一个治疗自身免疫性疾病的单克隆抗体项目也进入了共同开发签订合同的最后阶段。
2022年对于中国的创新药产业来说是大浪淘沙的一年，是让行业从“梦幻主义”回归“现实主义”的一年，亦是让行业深刻反省的一年。其中一个引发讨论的是问题：中国大大小小的Biotech公司，究竟应该如何定义一家Biotech的成功？是快速把公司推上市？是两三年内靠各路引进搭建“豪华”管线？是产品获批上市？是项目成功出海?还是变成成熟的BioPharma？此次采访中，针对这一问题，曾雳博士也分享了他的观点。他说：“托尔斯泰曾经说过‘幸福的家庭都是相似的，不幸的家庭各有各的不幸’，而成功的Biotech公司将各有各的成功方式，但有一条衡量成功标准是通用的，即是否创造了临床价值、社会价值、商业价值。经过这段寒冬期的洗礼，PPT创业的时代将一去不返，IPO敲钟也将回归为企业融资的本真，从Biotech一跃变成Biopharma或许将不会成为大家争先恐后的标配。借鉴欧美的过往经验来看，成功的Biotech公司大多数都专注在自己擅长的研发端，能够持续不断的为能解决未满足临床需求的项目或技术的转化贡献自己的力量。如果能做到这一点，不管是继续做一家小而美的Biotech、被收购或者脱颖而出成长为下一个大型跨国企业，这家Biotech都是成功的。”采访的最后，曾雳博士透露了和径医药未来5年的发展目标：1）研发方面，希望能够做出有差异化和临床价值的原创新药，有2-3款药物进入注册性临床的阶段甚至有产品获批上市；2）对外合作方面，希望能够与一批优秀的企业共同推进产品尽早惠及患者，通过权益转让为公司带来1亿美金的现金收入；3）行业影响方面，希望和径医药的模式能够成为科研成果转化方面业内公认的一个标杆，激励3-5家走“高校+企业”深度合作类似模式的公司成立。“历史上很多重磅炸弹新药（如阿达木单抗、索非布韦、伊布替尼）都是小规模的Biotech公司或者科研院所完成早期研发，然后借助大型跨国制药企业完成了后期开发和商业化来惠及更多的患者，取得更大的商业回报。我们期待不久的将来，有一款惠及千万患者的重磅炸弹新药产品问世时，大家能够津津乐道，‘我知道，这个产品最早是由和径医药完成前期研发的’。”曾雳博士总结道。
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2# 中国原研新药出海“零的突破”百济神州抗癌药在美获批（来源：新京报）
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