导读：竞争几何？

近日（10月20日），恒瑞医药1类新药CDK4/6抑制剂「羟乙磺酸达尔西利片」递交的2.4类上市申请获CDE受理，此次申报的适应症为：联合来曲唑或阿那曲唑，一线治疗HR+/HER2－局部晚期或转移性乳腺癌。

图片来源：药智数据

达尔西利（Dalpiciclib，商品名：艾瑞康）是恒瑞医药自主研发的一种新型高选择性周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂，2021年12月被NMPA正式批准联合氟维司群，用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的复发或转移性乳腺癌，成为获批的首款国产CDK4/6抑制剂。2022年2月，达尔西利在国内上市，据悉其价格为13500元/盒（150mg*21片）。

今年8月，恒瑞医药宣布达尔西利联合芳香化酶抑制剂一线治疗HR+/HER2－晚期乳腺癌的多中心、随机、对照、双盲III期临床研究在开展方案预设的期中分析时，由独立数据监查委员会（IDMC）判定主要研究终点——无进展生存期（PFS）达到方案预设的优效标准。结果表明：达尔西利片联合芳香化酶抑制剂作为初始治疗，可显著延长HR+/HER2－局部晚期或转移性乳腺癌患者的PFS。据2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的中期分析数据，达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER2－晚期乳腺癌的中位PFS为30.6个月，客观缓解率（ORR）为57.4%。

此次达尔西利新适应症的申报正是基于上述研究结果。此外在乳腺癌领域，除了用于HR+/HER2－乳腺癌晚期的一线、二线治疗，达尔西利还被开发用于HR+/HER2－乳腺癌术后辅助治疗、HR+/HER2－乳腺癌新辅助治疗、三阳性乳腺癌早期新辅助及晚期一、二线治疗等。

5款CDK4/6已上市

4款用于乳腺癌

作为近年来乳腺癌治疗领域的新贵，CDK4/6抑制剂正迅速改变HR+/HER2－晚期乳腺癌的治疗格局。目前，全球已经批准5款CDK4/6（详见下表），不过G1Therapeutics的Cosela被批准作为骨髓保护药。

全球已批准的CDK4/6抑制剂

资料来源：公开资料

针对乳腺癌的四款CDK4/6抑制剂中，辉瑞的Ibrance（哌柏西利）市场表现最好，2021年销售额高达54.37亿美元。不过近两年Ibrance销售额增长放缓。礼来的Verzenio（阿贝西利）虽较诺华的Kisqali获批较晚，但上市第二年销售额就实现反超，并于2021年进入10亿美元重磅行列。而且，Verzenio是第一个获批治疗HR+/HER2－高危早期乳腺癌的CDK4/6抑制剂。

数据来源：财报资料整理

医保谈判加剧竞争

还有多款进入临床后期

在中国，上述5款CDK4/6抑制剂中仅诺华的利波西利还未获批，不过该药已在国内先后递交两项适应症上市申请。礼来的阿贝西利在国内获批3项适应症，在2021年的国谈中，礼来以69.3%的降幅让阿贝西利片用于晚期乳腺癌治疗的适应症进入2021年医保目录乙类，是我国首款且唯一一款进入医保的CDK4/6抑制剂，而哌柏西利再次谈判失利，无缘医保目录。目前，新一轮医保谈判即将开启，国内CDK4/6抑制剂的竞争也将进一步加剧，从准入条件看，哌柏西利和达尔西利均符合，而且齐鲁制药和豪森药业已先后取得哌柏西利仿制药生产批件，预感未来国内CDK4/6抑制剂将展开激烈的价格战。谁又将成为今年医保谈判的胜利者，拭目以待！

值得提及的是恒瑞医药羟乙磺酸达尔西利片作为首个国产原研CDK4/6抑制，据悉，在不考虑优惠赠药等情况下，达尔西利定价为13500元一盒（150mg*21片），今年医保谈判是否能降价，给患者带来更多福利，也是一大关注亮点。

此外，目前全球还有多款针对乳腺癌的CDK4/6抑制剂进入临床后期，详见下表。其中lerociclib用于乳腺癌一线、二线治疗的3期临床正在快速推进中。2020年欧洲肿瘤学术大会(ESMO)上发表的数据，lerociclib显示出更好的安全性、耐受性，有望成为同类最佳CDK4/6候选药物。

全球针对乳腺癌进入临床后期的CDK4/6抑制剂

资料来源：公开资料（不完全统计）

结语

乳腺癌是全球第一大恶性肿瘤，也是女性最常见的恶性肿瘤之一。据统计，2020年全球新确诊的女性乳腺癌人数约有226.1万例，占女性所有新发恶性肿瘤病例的24.5%。而我国2020年乳腺癌新发病例约41.6万例，死亡病例约11.7万例。在各类乳腺癌亚型中，HR+/HER2－乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占65.9%。

内分泌治疗是HR+女性乳腺癌患者的标准治疗，但内分泌治疗的原发性和继发性耐药常常导致治疗失败。在大部分肿瘤中，各种遗传或表观遗传学的改变引起CDK4/6的高活性，进而过度磷酸化和抑制Rb蛋白，最终导致了细胞的无序增殖。大量临床研究数据表明，CDK4/6抑制剂可显著提升HR+/HER2－乳腺癌患者的PFS、OS和生活质量。可见，CDK4/6抑制剂的市场前景值得期待！

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