▎药明康德内容团队报道

2022年9月，业界知名企业家刘世高博士的新动向正式在业界亮相。一家名为汉康生技（HanchorBio）的初创公司宣布完成约2000万美元的A轮融资，由中国生物制药有限公司领投，越秀基金、清科集团等机构跟投，原股东Panacea Venture、元生创投持续加码。汉康生技的创始人、董事长兼首席执行官（CEO）正是刘世高博士。公开资料显示，该公司创立于2020年底，致力于开发独特构型的创新生物制剂，希望谱写肿瘤免疫疗法的新篇章。

刘世高博士在生物制剂及药物研发和生产方面有超过25年的经验。他曾作为联合创始人参与创立了复宏汉霖公司，并担任CEO职位。过去多年，复宏汉霖在生物药领域取得了卓越的研发成绩，包括研发出中国首个按照新指导原则获批的生物类似药、中国首个在欧盟获批的单抗生物类似药等。时隔十年后的二次创业，刘世高博士希望实现哪些新的目标？他将如何带领汉康生技实现创新的使命和愿景？带着这些问题，我们于近期专访了刘世高博士。

图片来源：汉康生技提供，药明康德内容团队制作

药明康德内容团队：汉康生技的研究领域是肿瘤免疫。在您看来，当前肿瘤免疫治疗领域面临的最大挑战是什么？贵公司期望解决其中的哪些难题？

刘世高博士：当前，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法存在两大瓶颈，即如何提升整体治疗响应率、如何克服治疗中产生的耐药性。我们知道，导致现有的抗PD-1/PD-L1抗体疗法治疗无效或耐药的机制很多，比如免疫抑制性肿瘤微环境、肿瘤免疫原性与肿瘤抗原呈递不足、其它免疫检查点的表达增加等等，而一个小小的抗体无法解决所有的耐药机制，联合疗法由此成为肿瘤免疫治疗未来的核心趋势。数据显示，2021年，全球以PD-1/PD-L1抑制剂为中心的联合疗法临床试验数量已经超过5000个，是2017年的5倍之多。

从抗体角度思考，抗体的开发有很大的偶然性和局限性。首先，抗体与受体的结合位点通常只覆盖受体的一小部分界面。在自然界中，受体与配体的结合经过了演变优化，已经找到了最佳结合位点，而治疗性抗体与受体的结合是通过人为设计的非自然形成界面。能否找到最佳结合位点，将直接决定一款药物的临床疗效。所以我们可以看到，相同靶点的不同抗体的临床疗效相差甚远；此外，有些受体不止一个配体。比如，我们熟知的免疫检查点TIM-3至少有4个会与它结合的配体，共同参与信号传递。抗体在此时显得“无能为力”，它几乎不可能同时阻断这4种TIM3配体与TIMs的相互作用。这可能也是针对这些免疫检查点的抑制剂很难看到单药较好的临床疗效的原因之一。

基于这些思考，汉康生技开发出独特的“基于Fc设计的生物制药（FBDB）”平台。该平台可以开发一种多功能生物产品，通过在Fc片段上创新性的组合形式，用一款药物达到“复合型疗法”的效果。比如，利用工程化改造的配体诱饵完全覆盖配体和受体结合的界面，达成完全的、有效的信号阻断，且高浓度的以诱饵为基础的生物药还够有效阻断多个配体与受体的结合，大大加强抗体的治疗效果；另外，通过工程化改造的免疫细胞调节器，比如肿瘤微环境调控剂、T细胞激动剂等等，有望同时激发多种免疫协同作用，包括先天性免疫与适应性免疫系统，克服导致抗PD-1/L1疗法耐受的多种机制。癌细胞确实“狡兔三窟”，那我们就将它所有退路一网打尽。这就是汉康生技目前开发抗癌新药的理念，我们将其总结为：料敌从宽，多管齐下。

药明康德内容团队：目前，有许多公司都在开发肿瘤免疫疗法。您认为汉康生技的差异化优势主要体现在哪些方面？

刘世高博士：汉康生技利用“目标诱饵”这一策略开发FBDB分子。在全球范围内，连接一个单臂调节器或配体诱饵的单体分子已经有产品获批上市，连接双臂的二聚体分子只有屈指可数的几个产品进入临床。而据我们调研了解，三聚体分子全球尚无产品进入临床。事实上，这一技术的开发难度很高，需要考虑如何设计调节器或细胞因子，如何将各个单独的调节器与Fc分子相连接，从而如何获得最理想的生物性功能和协同作用等等。其中最大的难点在于表达量和CMC方面的挑战。

汉康生技团队已经在肿瘤免疫领域拥有十余年的积累，公司的首席科学家卓宗显博士更是结构生物学方面的专家，在蛋白质工程、抗体重组工程及治疗平台的创新性开发方面有超过25年的经验。这正是汉康生技能够克服困难、成功开发出产品的底气所在。目前，汉康生技已经开发出近10个在研产品，其中包括了5个潜在“first-in-class”三臂FBDB分子。这是我们的创新性和独特性所在。这5个三臂FBDB分子中已有数个成功克服了诸多挑战，实现表达并展示出优秀的CMC特性，在动物模型中也观察到令人满意的生物学活性和协同作用。

汉康生技进展最快的产品HCB101是一款工程化改构的SIRPα-Fc融合蛋白，这虽然是一个单臂分子，但其在临床前研究中展现出非常好的抗肿瘤效果，同时保持了良好的安全性，具有“best-in-class”潜力。我们预计在今年年底对该产品申报临床。

药明康德内容团队：能否具体介绍下，“基于Fc设计的生物制药（FBDB）”平台开发的药物有哪些潜在优势？

刘世高博士：多功能创新生物药代表了一种新的且可能是潜在的更好的复合型疗法。它的优势体现在四个方面：第一，灵活性，可将不同作用分子整合到一个具有多种协同作用机制的生物大分子框架中；第二，有效性，由于所有作用分子可同时抵达肿瘤附近的靶点并开始起效，相比单药或者联合用药更有效，同时降低副作用；第三，多样性，可针对具有多个配体的信号通路靶点，且使用可替换的构建模块来设计不同的FBDB分子；最后是经济性，通过对Fc域的改造使纯化工艺大为简化，降低生产成本，而相比于多种药物的联合疗法，单一生物药开发成本也能大幅降低。

药明康德内容团队：展望未来，您认为肿瘤免疫领域预期的关键里程碑有哪些？

刘世高博士：对于肿瘤免疫治疗的未来，我持非常乐观的态度。一方面，全球性药企和生物技术公司都在专注这一领域，也有大量肿瘤免疫联合疗法处于临床试验阶段，这些探索一定能带来更多的经验和知识积累；其次，新的免疫检查点抑制剂和靶点还在不断被发现。虽然现有靶点的单药疗效尚不能令人满意，但随着抗体技术的进步，比如汉康生技正在探索的多功能创新生物药，单药的疗效一定会有突破性进展。另一方面，mRNA、肿瘤治疗性疫苗等新兴技术有望带来全新的治疗手段。我个人相信，在业界同仁的努力下，未来一二十年内，我们能看到癌症的5年生存率从70%提高到80%~90%，甚至将癌症变成慢性病。

药明康德内容团队：您有多次的创业经历。创业过程中，您遇到的最大困难是什么？对于其他想创业的行业同仁，您有哪些经验可以分享吗？

刘世高博士：创业以来，我常常讲的一句话叫“关关难过关关过”。对于生物医药公司，技术、产品等方方面面的核心能力都源自于卓越的团队。越是一流的人才，面临的机会和选择就越多。那么，如何吸引最优秀的人才，将他们聚集在一起，并且将相应的人才放在正确的位置，大家共同完成一个愿景和使命，我认为这是最有挑战的事，也是最重要的事情。它是一项大工程，需要数十年的时间去打磨，甚至贯穿创业的始终。

在这个过程中，我认为关键的经验有两点，第一，创始人必须回答一个根本性的问题，即你的创新点和差异性到底是什么？能解决当下新药研发的什么困境？其次，公司创始人是否找到了一个真正值得一流人才向往和认同的使命，能否真心拥抱核心使命与价值观，以及能否具有战略定力，也就是持续坚守好的战略。

药明康德内容团队：展望未来，您希望汉康生技成为一家什么样的公司？

刘世高博士：汉康生技的核心使命包括两方面，一方面，通过开发尖端多功能、具特殊设计分子构型的生物药，突破目前肿瘤免疫治疗的瓶颈，造福全球癌症病患；另一方面，通过独特的技术平台，为肿瘤免疫治疗开创一条突破性的崭新路径。在此基础上，我希望汉康生技能最终成为一家备受敬仰的开创型生物技术公司。

药明康德内容团队：我们读者中有许多研发第一线的年轻人。面对他们，您最想分享的经验或心得是什么？

刘世高博士：首先是认真勤奋。所谓“天道酬勤”，新药研发领域尤其如此，任何一项技术和创新的突破，背后都是大量的实验和辛勤付出。其次，年轻人也要具备感知外界环境的变化的敏感性。时间是有限的，知己知彼，方能思考自己的核心能力，并在自己的优势领域集中精力钻研，加上勤奋和时间的累积，一定能取得突破。

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