里程碑！传奇生物BCMA CAR-T疗法获FDA批准【药方舟】【药方舟】

里程碑！传奇生物BCMA CAR-T疗法获FDA批准

2022-03-01 11:37:05Source：药方舟Views：353

2月28日，传奇生物靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法西达基奥仑赛(cilta-cel)的生物制品许可申请(BLA)正式获FDA批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者。这是首款获得FDA批准的国产CAR-T细胞疗法。这款药物的获批也是继百济神州泽布替尼之后中国创新药国际化取得的新里程碑和新突破。

多发性骨髓瘤（MM）是骨髓中浆细胞恶性增殖引起相关器官或组织损伤的一种血液系统恶性肿瘤，在很多国家是血液系统第2大常见恶性肿瘤，多发于老年。尽管近些年在治疗上取得了进步，但MM仍然是一种以缓解和复发为特征的不治之症。大多数患者在初始治疗后复发，治疗产生应答的程度、持续时间以及生存结果随着每次连续治疗而降低。暴露于免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体三种主要药物类别的复发性或难治性MM患者临床预后较差，应答率仅为20％-30％，应答时间仅有2-4个月，生存率非常低。

B细胞成熟抗原（BCMA）是一种跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，又被称为TNFRSF17或CD269。BCMA在浆细胞上自然表达，但是在恶性浆细胞上持续高水平表达，同时它在正常组织中的表达非常有限。由于BCMA在浆细胞分化过程中被选择性诱导，因此在幼稚和记忆B细胞中几乎不存在。这一特性使它成为多发性骨髓瘤良好的诊断标志物和治疗靶点。

Cilta-cel由金斯瑞旗下子公司传奇生物自主研发，是一种结构差异化的CAR-T细胞疗法，包含一个4-1BB共刺激结构域和两个旨在提高亲和性的BCMA靶向单域抗体。

Cilta-cel结构（来源：传奇生物官网）

该款药物已经先后获得了FDA授予的突破性疗法认定、优先审评资格，EMA授予的优先药物资格，同时也是中国首个获得突破性疗法资格的药物。

2017年12月，杨森（强生旗下公司）与传奇生物达成一项许可协议，两家公司将在全球共同开发和推广cilta-cel。根据协议，传奇生物获得了3.5亿美元的预付款，并有权在开发、生产、监管和销售方面达到里程碑进展时获得额外付款。在除大中华区以外的全球市场中，传奇生物和杨森公司的成本和利润分摊比例为50/50，在大中华区该分摊比例为70/30（传奇生物/杨森公司）。

今年2月11日，传奇生物宣布，与杨森签订的关于Cilta-cel的合作协议已达成两项里程碑付款，金额高达5,000万美元。包括上述付款在内，传奇生物于合作期间已达成合计2.5亿美元里程碑付款。

FDA此次批准是基于一项关键性Ib/II期CARTITUDE-1研究结果，该研究评估了cilta-cel在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。招募的97例受试者中，99%接受末线治疗无效，其中88%既往接受过包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD-38抗体至少3线治疗后无应答。

研究结果显示，中位随访12.4个月时，独立委员审查的客观缓解率（ORR）为97%，包括67%的sCR（严格的完全缓解），92.8%的患者获得了非常好的部分缓解（VGPR）及以上。≥3级细胞因子综合征（CRS）发生率为4%，≥3级神经毒性发生率为9%。

CARTITUDE-1研究12.4个月随访数据（传奇生物官网）

2021年第63届美国血液学会（ASH）年上公布的21.7个月随访最新数据显示，83%的患者达到了sCR，95%的患者获得了VGPR及以上。PFS和OS尚未达到，2年PFS为61%（95%CI，48.5-70.4），2年OS为74%（95%CI，61.9-82.7）。

CARTITUDE-1研究21.7个月随访数据（来源：传奇生物官网）

传奇生物还在ASH年会上公布一项正在进行的II期多队列CARTITUDE-2研究。A队列包括了既往接受过1–3线治疗后疾病进展的MM患者，这些患者对来那度胺耐药，并且之前没有接触过靶向BCMA的药物。B队列包括初始治疗（包含蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）后早期复发的患者，主要目标为微小残留病 (MRD)阴性患者的比例。

A队列共纳入20名患者，最新数据显示，在更长的14.3个月中位随访中，ORR达95%，其中85%的患者达到CR及以上，90%的患者达到VGPR及以上。6个月和12个月的PFS率分别为95％和84％，在13名MRD可评估患者中，92%呈现10-5MRD阴性。

CARTITUDE-2试验队列A最新数据（来源：传奇生物官网）

B队列共纳入19名患者，在10.6个月的中位随访中，ORR达95%，其中79%的患者达到CR及以上，90%达到VGPR及以上。6个月和12个月的PFS率分别为90%和84%。在13名MRD可评估的患者中，92%呈现10-5MRD阴性。

CARTITUDE-2试验队列B最新数据（来源：传奇生物官网）

A队列和B队列的安全性与之前CARTITUDE-1报告的数据一致。队列A中95%的患者发生细胞因子释放综合征（CRS），B队列中84%的患者发生细胞因子释放综合征（CRS），主要为1/2级，中位发病时间为7-8天，中位持续时间约4天。

此外，传奇生物还计划开展全球、随机、注册性III期CARTITUDE-4和CARTITUDE-5研究，前者用于评估cilta-cel vs DPd或PVd在接受过1~3线既往治疗且来那度胺难治性r/r MM患者中的疗效，后者将用于评估VRd之后使用cilta-cel 维持治疗vs VRd继以Rd维持治疗在新诊断的、不计划将ASCT（自体造血干细胞移植）作为初始治疗的MM患者中的疗效。

除了西达基奥仑赛，传奇生物管线中还有8款进入临床的CAR-T细胞疗法产品，包括LB1901(CD4) 、LB1902（MSLN）、LB1904( Claudin 18.2)、LB1905(CD20)、LB1908（Claudin 18.2）LB1909(CD19xCD22)、LB1910(CD33xCLL-1 )以及抗-CD123 CAR-T，其中LB1902、LB1904和LB1908正探索在实体瘤中的疗效。

传奇生物在研管线（来源：医药魔方NextPharma）

全球范围内，BMS和Bluebird联合开发的Abecma(idecabtagene vicleucel , bb2121)于2021年3月获FDA批准用于既往接受过4线及以上疗法的r/r MM成人患者，是全球首个获批上市的靶向BCMA的CAR-T疗法。

Abecma定价为41.95万美元，行业内预计其销售峰值为6.29亿美元。这一预估基于Abercma作为治疗MM的5线疗法，适用人群十分有限。也为强生/传奇生物的BCMA CAR-T疗法留下较大的空间，即通过更前线的适应症抢占BCMA CAR-T市场。

全球上市CAR-T销售额（来源：各公司财报）

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