在创新药的研发中，合作扮演着重要的角色。公开资料显示，2022年以来，包括罗氏、赛诺菲、诺华、礼来、百时美施贵宝公司、德国默克、杨森、安进、拜耳等在内的全球性药企均达成了不同的外部合作，以推进前沿疗法的开发。本文中，我们将分享其中17个金额超过10亿美元的合作，看看全球性药企看好的前沿技术和疗法都有哪些？
合作方：罗氏、Avista Therapeutics7月19日，Avista公司宣布与罗氏（Roche）达成合作，开发用于眼科疾病的新型腺相关病毒（AAV）基因治疗载体，这项合作的总潜在交易额可能超过10亿美元。根据协议，双方的合作旨在应用Avista公司scAAVengr平台技术开发与罗氏定义的衣壳特征相匹配的玻璃体内AAV衣壳。根据合作条款，罗氏有权评估Avista公司的新型衣壳并获得其研发许可，并将负责使用这些新型衣壳进行基因治疗项目的临床前、临床和商业化活动。Avista公司专注于开发视网膜疾病的创新基因疗法，包括对生活质量有深远影响的罕见眼科疾病。该公司的体内scAAVengr（单细胞AAV工程）平台利用携带内置定量检验的高通量方法设计新型细胞特异性AAV，能够将新型基因疗法快速转化为针对视力损害疾病的临床产品。Avista公司将开发一个基于AAV变体工具包的专有管线，该工具包可以将基因传递到单个视网膜细胞类型。合作方：诺华、Precision BioSciences6月22日，Precision公司宣布与诺华（Novartis）达成体内基因编辑研发合作。Precision公司的ARCUS基因组编辑技术平台基于名为I-CreI的天然归巢内切酶，旨在敲入、敲除或修复活细胞和生物体的DNA。这种内切酶属于大范围核酸酶，能在细胞DNA中进行高度特异性的切割。它通过识别包含22个碱基的靶点序列来完成切割，由于靶点序列较长，因而产生脱靶编辑的机会很少，而且在完成编辑之后，它会自动失活，从而进一步降低脱靶编辑的风险。此外，它的另一个优点是个头比较小，只有364个氨基酸，让它更容易使用病毒或非病毒递送手段递送到组织或细胞中。Precision公司与诺华公司的合作计划是利用特定ARCUS核酸酶在患者体内直接对造血干细胞的基因组进行编辑，在基因组的安全位点插入用于治疗镰刀型细胞贫血症和β地中海贫血的转基因。由于转基因整合在造血干细胞的基因组中，它们可以被传递到所有子细胞中，达到一次性治愈的效果。根据合作协议，Precision公司将开发ARCUS核酸酶并且进行体外实验，诺华将负责随后的研究、开发、生产和商业化活动。诺华拥有Precision公司为之开发用于治疗镰刀型细胞贫血症和β地中海贫血的ARCUS核酸酶的独家研发权益。Precision公司将获得7500万美元的前期付款，并且有资格获得高达14亿美元的里程碑付款。合作方：罗氏、Repare Therapeutics6月2日，Repare公司宣布与罗氏达成全球研发合作，共同开发ATR小分子抑制剂camonsertib。根据协议，罗氏将负责camonsertib的后续开发，可能扩展其治疗的癌症种类，并且用于组合疗法研究。Repare公司将获得1.25亿美元前期付款，并有资格获得高达12亿美元的里程碑付款。ATR和ATM是DNA损伤反应信号网络中的两种重要蛋白，它们被DNA损伤激活。研究显示，在ATM缺失的肿瘤细胞中，ATR抑制剂可以产生“合成致死”效应，在导致ATM缺失肿瘤细胞死亡的同时，并不影响正常细胞。Camonsertib是Repare公司开发的选择性口服ATR抑制剂。研究人员在2022年AACR大会上公布的1/2期临床试验结果显示，它在晚期卵巢癌（n=20）队列中表现出尤其可喜的活性。这些患者中90%曾经接受过PARP抑制剂治疗后出现耐药性，85%对含铂化疗耐药。Camonsertib在这一患者群体中的总缓解率达到25%。中位无进展生存期为35周。合作方：BMS公司/Amphista、德国默克/Amphista5月5日，Amphista公司宣布分别与百时美施贵宝（BMS）公司、德国默克（Merck KGaA）达成研发合作，基于其独有的蛋白降解剂发现平台，开发新一代蛋白降解疗法。在与百时美施贵宝公司的合作中，双方将合作发现和开发小分子蛋白降解剂，Amphista公司获得3000万美元前期付款，并有资格获得12.5亿美元里程碑付款。在与德国默克的合作中，两家公司将针对肿瘤学和免疫学领域的3个靶点开发小分子蛋白降解剂，Amphista公司可总计获得10亿美元的前期和里程碑付款。靶向蛋白降解疗法通常利用细胞内的固有蛋白降解机制，引导特定靶点蛋白的降解。Amphista公司的目标是克服第一代蛋白降解剂的局限性，包括分子的成药特征和口服利用度未获得优化，可能产生针对蛋白降解机制的耐药性，以及能够产生作用的细胞和组织有限等等。该公司开发的靶向蛋白降解药物可以通过创新机制将靶点蛋白和蛋白酶体降解系统联系在一起，从而扩展蛋白降解剂的应用范围。此外，该公司使用的蛋白降解机制利用肿瘤细胞生长所必需的蛋白，这意味着肿瘤难以通过在这些蛋白上产生突变来产生耐药性，因此该公司的降解机制可能产生更持久的抗癌效果。3月30日，赛诺菲（Sanofi）和IGM公司宣布达成研发合作。双方将利用IGM公司独有的IgM抗体技术平台，开发针对三个肿瘤学靶点和三个免疫学/炎症靶点的激动剂。根据合作协议，IGM公司将获得1.5亿美元的前期付款。针对每个肿瘤学靶点，IGM公司可能获得高达9.4亿美元的里程碑付款。在免疫学/炎症领域，针对每个靶点，IGM公司有资格获得高达10.65亿美元的里程碑付款。IgM是身体中生产的一种抗体类型，与通常的IgG抗体不同的是，它们具有10个可以与抗原结合的位点，这一特征可以提高它们与靶点的亲和力。IgM抗体的高亲和力让它们可以与难于结合或者在细胞表面表达量低的靶点强力结合，而且它们具有与细胞表面的多个靶点同时结合的能力。IGM公司的技术平台提供了开发具有高亲和力的IgM抗体、并有效与细胞表面受体结合进而激发它们活性的能力，这一独特平台具有克服传统IgG抗体历史局限的潜力。合作方：百时美施贵宝公司、Volastra Therapeutics3月22日，Volastra公司宣布与百时美施贵宝公司达成研发合作，利用Volastra公司基于探索染色体不稳定性（CIN）的药物发现平台，发现与染色体不稳定性相关的“合成致死”药物靶点。根据合作协议，Volastra公司将负责针对未公开的靶点进行一系列研发活动，直至选定开发候选疗法。百时美施贵宝公司将负责后续开发、监管和商业化活动。Volastra公司将获得3000万美元的前期付款，并有资格获得高达11亿美元的里程碑付款。“合成致死”是一种已经得到验证的靶点发现策略，它通过探索肿瘤细胞的弱点，在杀死肿瘤细胞的同时避免伤害健康细胞。Volastra公司的科学创始人在2018年发表在《自然》杂志上的突破性研究指出，肿瘤细胞的CIN是驱动癌症转移的重要因素。CIN是由于肿瘤细胞在进行有丝分裂时产生错误，导致染色体片段会游离到细胞核之外。这种位于细胞质中的DNA不但会通过刺激NF-κB信号通路来促进癌症转移，而且能够激发肿瘤细胞释放具有免疫抑制能力的细胞因子，防止肿瘤细胞被人体的免疫系统发现，从而进一步促进肿瘤细胞的转移。Volastra公司的临床前研究显示，“合成致死”策略在具有高水平CIN的肿瘤中尤其有效。合作方：诺华、Voyager Therapeutics3月9日，Voyager公司宣布与诺华达成许可和研发协议。根据合作协议，诺华有权评估Voyager公司技术平台发现的创新衣壳，并且有权获取特定衣壳的开发权益，用于开发靶向中枢神经系统（CNS）靶点的AAV基因疗法。同时，诺华还拥有获取靶向另外两个靶点的衣壳的选择权。Voyager公司将获得5400万美元前期付款，并有资格获得总计高达17亿美元的里程碑付款。AAV载体是递送基因疗法的重要载体之一。Voyager公司的AAV衣壳发现平台已经发现了一系列具有独特特征的AAV衣壳，它们具有更好穿越血脑屏障的能力，提高在大脑和脊髓中的转染效果。在非人灵长类动物实验中，其中一款衣壳与传统AAV载体相比，将转基因在大脑不同脑区的表达水平提高了超过1000倍。随后的筛选项目发现了一类新的AAV9变体，它们可以选择性靶向胶质细胞，让更精确靶向影响非神经元细胞的CNS疾病成为可能。该公司还发现了多种选择性靶向CNS的AAV5衣壳。3月2日，天演药业宣布与赛诺菲达成一项研究合作与独家技术授权协议，天演药业将领导早期研发活动，使用其独特的安全抗体SAFEbody®技术开发赛诺菲提供的新一代单克隆与双特异性抗体的精准掩蔽型安全抗体，而赛诺菲将负责未来进一步的研发、产品开发与商业化活动。根据协议，天演药业将获得1750万美元的首付款。针对未来赛诺菲独家开发并商业化的产品、天演药业将有资格获得高达25亿美元的里程碑付款以及产品全球净销售额的分级特许使用费。据天演药业新闻稿介绍，利用精准掩蔽技术覆盖抗体的抗原结合域，天演药业的安全抗体技术能够解决众多抗体疗法中存在的安全性及耐受性问题。通过在肿瘤微环境中的特异性激活，安全抗体可实现在肿瘤组织中精准靶向的肿瘤抑制，同时最大限度地减轻对周围健康组织的毒副作用。安全抗体技术可广泛用于多个抗体形式，包括单克隆与双特异性抗体，如Fc受体抗体、抗体偶联药物及T细胞接合器。合作方：武田、Code Biotherapeutics2月22日，Code Bio公司宣布与武田（Takeda）达成研发协议。根据协议，双方将利用Code Bio公司的3DNA平台设计和开发一种用于治疗肝脏罕见病的靶向基因疗法，此外还将进行中枢神经系统罕见病项目的研究。武田有权对四个项目行使独家许可选择权。Code Bio公司将获得上千万美元的前期、近期里程碑和研究经费付款，并有资格获得未来的开发和商业里程碑付款以及产品分级特许权使用费，潜在总额高达20亿美元。Code Bio公司旨在开发基因药物来治疗和潜在治愈严重和危及生命的遗传疾病。该公司利用其新颖的基于合成DNA的非病毒递送平台3DNA克服了基于病毒的递送方法固有的许多挑战，包括免疫原性、载荷大小和递送限制、无法重新给药和生产复杂性。据Code Bio公司官网介绍，3DNA平台的设计使这种载体能够实现细胞特异性靶向、大型遗传有效载荷的递送，并具有重复给药的潜力。3DNA已被证明能够递送接近10kb的基因。通过在基于DNA的载体上偶联与特定组织或细胞表面受体结合的配体，3DNA载体可以选择性递送基因药物。3DNA载体的制造简单且可重复，可以实现批量生产和保存。合作方：杨森、Remix Therapeutics2月17日，Remix公司宣布与强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）达成一项研发合作，利用前者的REMaster药物发现平台开发调节RNA加工的小分子治疗药物。根据协议条款，Remix公司将获得4500万美元的前期付款和研究资金，并可能获得里程碑付款以及任何由此产生产品未来的分级特许权使用费，潜在总金额可能超过10亿美元。杨森将获得三个特定靶点的独家权益，可应用于免疫学和肿瘤学领域。相比于传统疗法，RNA疗法更为灵活，能够从不同的维度应对各种疾病。Remix公司采用一种全新的策略，通过对RNA加工过程进行重编程，来达到治疗疾病的目的。作为转录和翻译的中间步骤，RNA可以被多种方式所调控。Remix公司正在设计靶向RNA加工过程的药物，以调控mRNA序列产生的过程。该公司设计的口服小分子药物可以达到选择性降解RNA，通过增强RNA水平提高蛋白表达，诱导外显子跳跃等功能，有治疗多种疾病的潜力，包括癌症、中枢神级系统疾病、罕见病等。2月16日，ImmunoGen公司宣布与礼来公司（Eli Lilly and Company）达成一项全球性研发合作，授予礼来使用前者的创新喜树碱技术平台针对礼来选择的靶点进行抗体偶联药物（ADC）研发和商业化的独家权益。根据协议，礼来将向ImmunoGen公司支付1300万美元的预付款，并选择初始靶标。礼来有权利选择更多靶标。ImmunoGen公司有资格获得高达17亿美元的潜在里程碑付款。礼来将负责与研发相关的所有费用。喜树碱是一类以I型拓扑异构酶为靶点的重要抗癌药物。ImmunoGen公司专有的喜树碱和连接子设计旨在优化现有喜树碱技术，有潜力提供更宽的治疗窗口，并增强安全性和疗效。合作方：杨森、Mersana Therapeutics2月4日，Mersana公司宣布与强生旗下的杨森公司达成一项研究合作和许可协议，针对3个靶点联合开发新型ADC。Mersana公司致力于开发创新ADC疗法，该公司的Dolasynthen技术平台能够在抗体上的特定位置偶联产生功能的载荷，并且精确控制药物抗体比（DAR，在一个抗体分子上偶联多少个载荷）。根据协议条款，杨森将提供针对三个靶点的专有抗体。Mersana公司将应用Dolasynthen平台来发现创新ADC候选疗法。Mersana公司可能会利用Synaffix公司的GlycoConnect技术作为其位点特异性ADC偶联技术。Mersana公司将与杨森合作进行临床前开发，杨森负责临床开发和商业化。Mersana公司将获得4000万美元的前期付款，并有资格获得超过10亿美元的潜在里程碑付款。合作方：安进、Arrakis Therapeutics1月11日，安进（Amgen）和Arrakis公司宣布达成一项研究合作，主要将针对多个治疗领域的一系列难以成药靶标发现和开发RNA降解疗法。根据协议，Arrakis公司将针对安进提名的广泛靶标负责发现与RNA结合的小分子化合物的研究活动。两家公司将合作设计和功能化这些分子，特异性降解靶向的RNA。安进将领导进一步的临床前和临床开发活动。此外，安进将为5个初始项目向Arrakis公司支付7500万美元的预付款，并将有选择权提名额外的项目。Arrakis公司将有资格从安进获得高达数十亿美元的里程碑付款以及未来产品的特许权使用费。针对难以成药蛋白靶点，直接用小分子药物靶向RNA是一种具有潜力的办法。Arrakis公司正在采取多种方法，针对RNA生命周期的多种机制建立小分子药物发现的新范式。该公司的发现平台集成了前沿的RNA生物信息学和结构工具、精选的化学文库、RNA特异性检测，以及RNA导向的药物化学。其开发的端到端RNA靶向小分子药物发现平台能够识别与RNA结合并调节RNA的小分子，从而预测性地影响RNA生命周期和下游疾病相关生物学。合作方：拜耳、Mammoth Biosciences1月10日，拜耳（Bayer）宣布与Mammoth公司达成一项研发合作，双方将利用Mammoth公司的CRISPR系统合作开发体内基因编辑疗法，涉及5个预先选择的体内适应症，其中首先关注肝脏靶向疾病。根据新闻稿，Mammoth公司将获得4000万美元的预付款和超10亿美元的潜在里程碑款项。Mammoth公司旨在利用体内和体外基因编辑疗法开发永久性基因治愈疗法。该公司专有的CRISPR平台可以发现和改造新型Cas酶，这些酶具有一些特点，例如超小尺寸、更佳的温度稳定性、更快的反应动力学、高保真和良好的靶向能力，有望帮助开发出针对多种疾病的基于CRISPR的治疗和诊断方法。Mammoth公司包括Cas14和Casɸ在内的超小型Cas酶专有工具包允许将扩展的高保真基因编辑与靶向系统递送相结合。基于这些新型CRISPR系统的超紧凑尺寸，该技术具有优越的体内应用潜力。1月7日，赛诺菲和Exscientia公司宣布达成一项研究合作许可协议。两家公司旨在加速药物发现和提高临床成功率，将通过Exscientia开发的端到端人工智能（AI）驱动个体化医疗平台共同开发多达15种新型小分子疗法，涉及肿瘤学和免疫学领域。根据合作协议条款，Exscientia将从赛诺菲获得1亿美元的预付款，并将有资格获得总金额高达52亿美元的未来研究、转化、临床开发、监管和商业里程碑付款与未来产品销售的分级特许权使用费。
Exscientia通过AI使用患者数据来优化和筛选更有可能在临床中产生积极影响的分子。该公司开发的功能性精准肿瘤学平台在前瞻性干预性临床研究中成功指导了治疗选择和改善患者预后，新型化合物通过AI系统可自动设计并优先合成，并迅速将化合物发展成符合临床开发所需候选标准的药物。其AI系统从现有的数据资源和每个设计周期的实验数据中学习。该平台利用表型组学、新型生物物理学和深度学习生物数据来评估药物靶点和机制。然后通过数千个模型驱动的AI算法，将该信息转化为精准药物的设计。合作方：安进、Generate Biomedicines1月6日，安进和Generate公司宣布达成一项研究合作协议。两家公司将利用Generate公司开发的AI药物发现技术平台针对5个临床靶标开发蛋白疗法，涉及多个治疗领域和治疗模式。根据协议内容，安进将为前5个项目支付5000万美元的预付款。针对每一个项目，安进将支付高达3.7亿美元的里程碑付款和未来产品的特许权使用费，合作潜在总金额将超过19亿美元。并且，安进将有选择权提名5个额外项目。Generate公司致力于结合AI技术、生物学和生物工程学构建机器算法，提取控制蛋白功能和生物系统相互作用的统计规则。免疫系统可以识别并消除外源蛋白质，限制了许多生物制品在体内发挥作用。Generate公司的Generative Biology AI平台可以重新编码蛋白质序列，在保留其结构和功能同时，避免激活不必要的免疫应答。通过计算工具生成新蛋白质序列，避免了以往以“试错”为主的方法，这种技术能够缩减药物发现时间，并大大提高成功率，生成具有能预测可制造性和临床行为的潜在先导分子，从而能够以前所未有的速度和规模为曾经“棘手”的靶标，设计新型治疗药物。
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