今日（9月13日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，武田（Takeda）递交的两款1类新药获得临床试验默示许可，分别是：1）靶向CD38的潜在“first-in-class”免疫靶向减毒细胞因子modakafusp alfa注射液（TAK-573），拟开发用于多发性骨髓瘤（MM）；2）SUMO抑制剂TAK-981注射液，拟开发用于CD20阳性的复发/难治性非霍奇金淋巴瘤。
公开资料显示，TAK-573是一款潜在“first-in-class”的免疫靶向减毒细胞因子，由武田与梯瓦（Teva）合作开发。它将刺激免疫反应的干扰素α2b融合在靶向CD38的单克隆抗体的Fc端，旨在将减毒的干扰素α2b片段递送至表达CD38的细胞。CD38是一种II型跨膜糖蛋白，它的表达与多种疾病有关，包括艾滋病、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）、2型糖尿病、骨质疏松症和癌症等，尤其是在多发性骨髓瘤中高度表达。因此，CD38也成为多种疾病的潜在治疗靶点。根据武田早前公开资料，TAK-573不但能够直接杀死癌细胞，而且能够激活CD8阳性T细胞。此外，CD38的特异性和干扰素α2b分子与受体结合亲和力的减弱，显著降低了该产品脱靶结合风险和发生毒性的可能性。在临床前小鼠模型中（包括不表达CD38的肿瘤模型），TAK-573显示出免疫细胞活化和抗肿瘤活性，并在难治性/复发性多发性骨髓瘤患者中显示出强烈的临床反应和免疫活化。
▲TAK-573显著激活CD8阳性T细胞（图片来源：参考资料[2]）
在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的1期临床试验中，TAK-573能够显著提高骨髓中被激活的CD8阳性T细胞数目。根据ClinicalTrial网站，目前一项1b/2期研究正在进行中，以评估TAK-573在难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性、耐受性、功效、药代动力学和免疫原性。此外，研究人员也正在评估TAK-573治疗实体瘤的效果。目前，一项1b/2期研究正在进行中，以评估TAK-573单药或与默沙东（MSD）重磅PD-1抑制剂pembrolizumab联合用于成人转移性实体瘤的效果。今年ASCO大会上，研究人员通过口头报告形式公布了该研究的剂量递增阶段初步数据，涵盖产品安全性、药代动力学、免疫原性、药效学（PD）和初步疗效数据。结果显示，21名实体瘤患者在剂量递增阶段接受给药，三周给药一次。试验中81%的患者报告了与TAK-573治疗相关的不良事件。在14名可评估疗效的患者中，7名患者达到疾病稳定，其中1名皮肤黑色素瘤患者的目标病灶减少了21%。研究认为，TAK-573在0.1~1.5 mg/kg的剂量范围内对实体瘤患者具有可控的安全性。根据对整体数据的评估，研究者将2期推荐剂量确定为1.0 mg/kg三周给药一次，并将在选定的肿瘤类型中与免疫检查点抑制剂联合进行试验。
根据武田公司官网，TAK-981注射液（subasumstat）是一款类泛素蛋白修饰小分子（SUMO）抑制剂。SUMO能通过类泛素化修饰来关闭1型干扰素（IFN-1）的信号通路。IFN-1在天然免疫反应早期就会产生，并能动员非常多类型的免疫细胞，有望与免疫检查点抑制剂联用增强抗肿瘤治疗效果。
根据一篇发表在《科学-转化医学》的研究结果，TAK-981能够抑制类泛素过程来延长IFN-1的信号时间，让体内IFN-1的表达量得到显著提升。它主要通过与SUMO蛋白形成不可逆的加合物来发挥作用，三种参与类泛素化的SUMO蛋白都会因为TAK-981而失活，因此IFN-1的信号通路不会再被它们关闭。
细胞实验发现，TAK-981能够激活小鼠脾脏细胞和T细胞中IFN β和IFN相关刺激基因的表达，甚至是实体瘤细胞中也能观察到相同的结果。经过TAK-981处理的小鼠，树突细胞和T淋巴细胞的活性也得了增强，这说明这种小分子足以调动全身免疫系统来参与抗癌。
根据ClinicalTrials官网，TAK-981正在多种实体瘤和血液肿瘤中开展1/2期临床研究，包括单药或者与帕博利珠单抗联合治疗。在中国，该药曾获批在转移性或局部晚期实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤成年患者中开展临床研究。本次该药获批临床的适应症为：联合利妥昔单抗用于治疗CD20阳性的复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者。
参考资料：
[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Sep 13 , 2022. From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
[2]Takeda R&D Day. Retrieved November 14, 2019, from https://www.takeda.com/siteassets/system/investors/report/quarterlyannouncements/fy2019/all-slides_20191114.pdf[3]Dose escalation of a phase 1b/2 study of modakafusp alfa, an immune-targeting attenuated cytokine, in patients (pts) with metastatic solid tumors. From https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.2503[4]Lightcap E S, Yu P, Grossman S, et al. A small-molecule SUMOylation inhibitor activates antitumor immune responses and potentiates immune therapies in preclinical models[J]. Science Translational Medicine, 2021, 13(611): eaba7791.
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