导读：罕见病医药研发，未来会是怎样？

八年前，2014年一场风靡全球的“冰桶挑战”，让人们知道了“渐冻症”，也让大众开始关注到罕见病这个群体。

但其实，现代医药界与罕见病的抗争其实已经持续数十年之久，可就算如此，现有针对其的治疗手段和药物仍仅能起到缓解症状的作用，并不能阻止疾病进展（治标不治本）。

那么，为何面对如此大的临床未满足需求，治疗药物久久不能面世，药企们为何又会如今无动于衷？

“孤儿药”开发，为何让药企们“兴味索然”？

首先，用药人群有限。

用药人群基数是否足够大，这是很多制药企业进行药物开发，做出立项决策的最核心的要素之一。

然而，罕见病之所以被称为罕见病，就是因为其患病基数的稀少，并且至少有大超过四分之一的孤儿药适应症的目标人群，小于5000人，若这类药品仍然按普通的标准来定价，开发企业根本无法收回成本。

据FDA评审高级官员的观点，美国孤儿药定价一般为其他药物的6-7倍。这也是很多孤儿药频频曝出天价的原因。

图片：渤健官网

以著名的孤儿药诺西那生钠（Spinraza）为例，渤健的这款用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）药物，在美国的定价是12.5万美元一剂，约合人民币86多万元。在我国2019年上市之初，它的定价是70万人民币一剂。

由于孤儿药的用药人群有限，若正常定价，企业无法收回成本；但定价高昂，患者负担不起、不使用，企业依旧不能收回投入，就是这样矛盾的局面导致如今的罕见病开发陷入愈发困难的局面。

其次，临床研究难度大也是导致罕见病难以上市的原因之一。

许多罕见病的机制不明、发病原因复杂，基础研究有限、研究数据缺乏，这让疾病的诊断、确诊更难；患者数量少，受试者难以招募。加之罕见病多是危症、重症和遗传性疾病，多半发生在婴幼儿、儿童时期，这无形中也增加了临床试验的风险。

一篇麻省理工学院（MIT）的论文统计，在临床I期试验阶段，孤儿药临床开发成功率为75.9%，高于其它药品的66.4%，但越往后期临床试验成功率越低。孤儿药临床II期试验阶段的成功率为48.8%，其它药品为58.3%。临床III期试验阶段，孤儿药的成功率为46.7%，其他药品为59.0%，最终只有6.2%的孤儿药能够上市。

并且，该统计还显示，孤儿药的开发中有一半以上与肿瘤相关，这类药物的开发成功率更低，只有1.2%，论文发表在2019年4月的《Biostatistics》上。

由此可见，孤儿药投入大、开发难，但成功率不高，获益风险明显不成比例。因此，大多数研究机构对罕见病治疗药物避而远之，一般的制药企业更是不愿参与其中。

但随着整体医疗水平的增长，继续放任罕见病药物开发得过且过显得愈发不现实，为了提高孤儿药的开发积极性，改善罕见病患者无药可用的局面，世界各国，也为此作出了诸多努力，那么对于中国而言，又能从其他国家的措施中学到什么？

他山之石，国内罕见病同样可期

1.美国：最早立法的国家

美国是罕见病治疗研究比较成熟的国家之一，也是最早为孤儿药立法的国家。1983年1月4日，时任总统里根签署了全球首部《孤儿药法案》（OrphanDrugAct，ODA）。该法案规定，获得孤儿药资格认定（OrphanDrugDesignation，ODD）的药物，可享受申请费用豁免、税费减免、快速审批和七年市场独占期等优惠政策。

以申请费用豁免、税费减免为例。根据最新2022年FDA的《处方药申请者付费法案》（PDUFA）费用计划规定：“对于要递交临床数据的新药申请，申请人需要缴纳310万美元申请费用”。也就是说，获得孤儿药资格认定的新药，这部分申请费用可以免除（约合2100多万人民币）。此外，美国政府还给予罕见病药物申请人，临床试验费用税收减免25%的优惠，而该税收抵免政策可向前追溯3年，并往后延伸15年，总税收减免最高可达临床研究总费用的70%。

可见，美国对于罕见病药物开发确实是倾尽全力支持，这最终也到导致美国成为了全世界罕见病新药面世最多、最快的国家，在罕见病新药开发领域占领了绝对优势。

2.欧盟：长达10年的市场独占期

目前，全球几十个国家和地区已通过了类似的孤儿药法案，分别采取费用减免、研究方案协助、专项研究资助等激励举措，欧盟、日本等国家和地区甚至给予孤儿药长达10年的市场独占期。

不仅如此，在欧盟，如果一个新药的多个适应症获得了EMA的孤儿药认定，它的市场独占期可以叠加。而对于满足儿科研究计划的孤儿药产品，这一保护期则还可以再延长两年。

不要小瞧这延长的市场独占期，它不仅仅是专利保护的补充，也意味着更大的收益保证。据之前相关学者就指出，在美国，额外6个月的市场独占权可以轻松给企业带来10亿美元的增收，虽说罕见病肯定没有这么夸张，但某种程度来讲，对于如今内卷激烈的新药市场，要好太多太多了。

最后，如果说研究资助、申请费用豁免和税费减免，是对已支出的费用的弥补，是有限额的。那么，市场独占期就是对未来利润的保障，一定程度上是不设上限的。对于新药申请企业而言，这无疑是一种非常有力的激励手段。

孤儿药终将不再“孤独”

以事实为根据，经过多年努力，至少上述地区罕见病药物的申报数量和获批占比，都有了明显提升。

在1983年《孤儿药法案》颁布之前，美国只有38种罕见病药品获批。法案颁布后，1983年-2020年FDA共批准了943个罕见病适应症，涵盖559种药物，相当于每年至少十几个孤儿药上市。

2022年4月EMA的一份统计显示，2000年到2021年总共认定2552个孤儿药资格，其中207个孤儿药是欧洲首次申请。

2021年批准的新药中，FDA共批准50种新药，有26个品种被认定“孤儿药资格”，占获批新药的52%；EMA共批准了52个含有新活性成分的药物，其中罕见病药物17个占32%，并且近些年，孤儿药获批占比一直维持着这样的比例。

也就是说，美国每两个获批新药中，至少有一个是孤儿药，欧盟则是每三个就有一个。

图片来源：赛诺菲官网

与此同时，以前对孤儿药避之不及的制药巨头，近年来也相继转战罕见病领域，加快孤儿药研发管线的布局。

2011年2月，赛诺菲以201亿美元收购著名罕见病公司健赞，一跃成为全球最大罕见病药企。

2018年4月，武田620亿美元收购了英国罕见病巨头夏尔（Shire）。

2019年2月，罗氏以43亿美元收购美国生物技术公司SparkTherapeutics，旨在扩大基因治疗领域的布局，包括甲型血友病SPK-8011、乙型血友病SPK9001和其他罕见疾病。

2020年12月，阿斯利康以390亿美元收购美国著名罕见病公司Alexion，通过Alexion的创新补体技术平台，提高企业的罕见病研发能力和免疫学的地位。

2021年9月，默沙东115亿美元收购Acceleron，Acceleron是美国一家专注于抗癌药和针对罕见病的孤儿药开发的生物制药公司。

2021年9月，辉瑞中国成立独立的罕见病事业部。

最近，一份《罕见病综合报告》披露，罕见病药品布局全球排名前十的药企均为跨国制药企业，现有数量最多的是赛诺菲，有77个。

俨然一看，在政府立法保障、监管政策支持、基金资助、商业支付等诸多措施扶持后，孤儿药好似成为了新药开发中备受追捧的“宠儿”

那么反观国内，我们的罕见病治疗和孤儿药开发，如今又是个怎样的局面呢？

中国：是挑战，也是机遇。

1.没有立法，但政策日趋明朗。

（征求意见稿，来源：NMPA）

目前，我国还没有一部专门针对罕见病、孤儿药的完整法案。不过，有关罕见病的规定，在政策、文件中一直有涉及。

最早提及罕见病的立法是，1999年颁布的《新药审批办法》，其中提到“……罕见病有治疗作用的新药”，“……应加快审评，及时审理”。

2015年11月，原国家食品药品监督管理总局发布《关于药品注册审评审批若干政策的公告》，明确了罕见病创新药的注册申请可以加快审评审批。

2017年12月，原国家食品药品监督管理总局发布《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》，对于罕见病或其他特殊病种，可以在申报临床试验时提出减少临床试验病例数或者免做临床试验的申请。

2022年5月，国家药品管理局（NMPA）发布了《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》，意见稿中明确提到：“对临床急需的罕见病药品予以优先审评审批，以及不超7年的市场独占期”。

一系列关于孤儿药的审评保障，可以明显看出政府与医药市场对罕见病药品的态度变化，或许这个变化比不上欧美迅速，但这也预示着在不久的将来，我们必将迎来国家层面，针对罕见病药物的重磅举措。

2.无认定标准，但潜在患者数量大。

国际上，罕见病没有统一的认定标准，每一个国家和地区根据自身情况，对罕见病的认定各不相同。

美国2002年《罕见病法案》里关于罕见病认定标准是：“患病人数少于20万，或者患病人数超过20万，但预期药品销售额难以收回研发成本的疾病”。欧盟的罕见病定义为：“危及生命或慢性渐进性疾病等患病率低于1/2000，需要特殊手段干预的疾病。”日本对于罕见病的法律定义是：“患病人数低于5万人，或患病率低于1/2500的疾病。”

目前，中国对于罕见病尚无官方认定标准，绝大多数的罕见病也没有严谨的流行病学数据。2010年5月上海举办的“中国罕见病定义专家研讨会”曾提出一个罕见病定义，专家建议：“中国患病率小于1/50万或新生儿发病率小于1/1万的疾病可称为罕见病”。若以此标准估算，中国庞大的人口基数，潜在的罕见病患者数量不容小觑。

3.官方：药物可及性逐渐提升。

（《第一批罕见病目录》通知，来源：中国政府网）

2018年5月以来，国家卫健委等首次出台《第一批罕见病目录》，纳入戈谢病、法布雷病、白化病等121种疾病，标志着我国在罕见病防治上迈出了实质性一步。

2019年2月，国家卫健委建立全国罕见病诊疗协作网，遴选324家罕见病诊疗能力较强、诊疗病例较多的医院作为协作网医院，组建罕见病诊疗协作网。

2019年10月，医政医管局发布《关于开展罕见病病例诊疗信息登记工作的通知》，开展罕见病病例的诊疗信息登记工作。

截至2021年，在经过多轮谈判后，目前已有58种罕见病药物纳入国家医保目录，覆盖28种罕见病。如，本文最开始提到的渤健那款孤儿药“诺西那生钠”（Spinraza），2021年纳入国家医保后，价格从之前的每支70万元降至3.3万元。

与此同时，部分省市也更新了当地的医保政策，陆续将罕见病药品纳入地方医保目录，采取罕见病药品费用报销等保障措施。

例如，2020年1月北京市医疗保障局，将国家2019年谈判成功的70种癌症、罕见病以及慢性病等药品全部纳入北京市医保药品目录。同年，浙江省医疗保障局等建立罕见病多重保障机制，给予罕见病用药费80%至100%报销比例，报销后的剩余费用，通过医疗救助、慈善帮扶等方式补充。

随着更多罕见病患者健康权益受到关注，罕见病诊疗水平日益提高，国家对罕见病的管理也在逐步加强。

4.社会力量：起步晚，但发展迅速。

20世纪80年代，“罕见病患者组织”在美国、欧洲等发达国家和地区兴起，这是由患者自发形成的一些民间互助组织。他们通过研究基金筹措资金，联合科研机构、科研人员，进行罕见病的前瞻性探索，发动社会力量，开展罕见病基础研究，改善孤儿药无人开发的窘境。

相较而言，中国的罕见病患者组织起步较晚。有人统计，中国90%以上的罕见病患者组织成立于2010年之后，截止2016年底，国内现有70家罕见病患者组织，涉及57种罕见病。

近几年，国内越来越多的社会力量参与其中，使得罕见病治疗药物的研究得到迅速发展。这其中包括：各类公益基金组织的慈善捐助，科研机构和制药企业的合作开发，以及风险投资的资金支持。

结语

目前，全球已知的罕见病有7000多种，也有人估算，实际上超过了一万种，各类罕见病患者加起来有3.5亿之多，仅中国就有2000多万罕见病患者，每年新增患者超20万，但仅有6%罕见病有药可治。

然而，全球在研的罕见病药物成分2595个，1058个处于临床前，国内在研罕见病药物成分为331个。

显而易见，现有的治疗手段和有限的药品，在庞大的罕见病治疗需求面前，只是九牛一毛，对于罕见病患者更是杯水车薪。

我国经过近些年的努力，在罕见病治疗和孤儿药探索上已有了明显提升，但与发达国家的相比，还有巨大的上升空间。所谓“道阻且长，行则将至”，对于中国的制药企业而言，未来之路充满挑战，但未尝不是一个机遇。

参考资料

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2.WongCH,SiahKW,LoAW.Estimationofclinicaltrialsuccessratesandrelatedparameters.Biostatistics.2019,Apr.1;20(2):273-286.doi:10.1093/biostatistics/kxx069.

3.“孤儿药”冷思考：从法律视角看罕见病药物研发.中伦咨询.2022年6月6日.

4.浅析美国罕见病治疗药物激励政策发展及对我国的启示.中国临床药理学杂志,2020年.

5.罕见病药品供应中的市场独占权及其法律限制.上海市法学会.2022年9月5日.

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7.美国孤儿药资格认定及批准上市情况分析.中国药事.2021年12月,第35卷第12期.

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9.XianSu,etal.TrendsininnovativedrugdevelopmentinChina.NatRevDrugDiscov.2022May5.doi:10.1038/d41573-022-00077-3.

10.其他：官网或公开资料.

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