罗氏头牌产品之一的赫赛汀（曲妥珠单抗）皮下制剂近日获得NMPA批准在中国上市，引起行业广泛关注。在此之前，该制剂已于2019年获得FDA批准，这样的剂型创新被视为罗氏延长产品生命周期和巩固HER2药物市场的突破之举。除了曲妥珠单抗皮下制剂之外，罗氏也在今年4月收获了IL-6托珠单抗注射液的皮下注射剂型。此外，罗氏“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”这个“双妥”组合的皮下注射剂型也在国内提交了上市申请。
来源：医药魔方PharmaGo数据库
无独有偶，在国内布局生物药（单抗/双抗）皮下注射剂型的还有强生、GSK、赛诺菲等跨国药企，比如强生今年6月在中国申报EGFR/c-Met双抗皮下注射新剂型。
“除了静脉注射，抗体药物以前也有其他给药剂型，只能说绝大多数是静脉注射剂型”，一位熟悉抗体药开发的业内人士告诉医药魔方，“不过最近两年，在剂型方面进行微创新的项目越来越多了，可能也是一种新趋势。”
根据华人抗体协会统计：截止到2022年6月底，全球累计有162种抗体疗法被至少一个国家的药品监管机构批准，其中绝大多数采用的是水针注射剂或者冻干粉针剂型，它们一般主要采用静脉注射的方式给药，也有极少部分通过腹腔给药（如：卡妥索单抗注射液）、肌内给药（如：帕利珠单抗注射液）或者是玻璃体给药（雷珠单抗注射液）。
但仔细梳理全球已上市的抗体药清单，也会发现有不少产品选择皮下给药的方式。比如：连续多年位列全球销售桂冠榜单的修美乐（阿达木单抗注射液）从一开始就采用的就是预填充式注射液和预填充式注射笔（也叫“修美乐笔”）。
阿达木单抗是一种半衰期为12~14天的全人源单克隆抗体，与人体天然抗体免疫球蛋白IgG相仿，一般采用每2周1次皮下注射方式。根据修美乐说明书，在接受正确的注射技术训练之后，如医生认可并在必要时进行随访，患者方可自行注射。
从患者用药便利度角度，这种每两周皮下注射一次的给药方式，既不需要像某些抗体类药物需要根据体重来进行剂量配比的调整，同时也节省了患者接受治疗的输液时间，具有相对较低的医疗成本。
如果说修美乐预充针式设计是研发人员对该产品后续广泛的应用人群用药便利性的预判。那最近纷纷从静脉注射改为皮下注射的抗体药物又是如何考虑的呢？有行业人士回应称，这是跨国药企延长产品生命周期的一种开发策略。
以罗氏为例，曾经的3款王牌单抗产品Avastin（贝伐珠单抗）、Herceptin（曲妥珠单抗）、Rituxan（利妥昔单抗）随着其专利到期以及生物类似药上市，其销售市场呈现急剧下降趋势，今年上半年合计只有34.38亿瑞士法郎（占总营收的15.4%）。
比如赫赛汀生物类似药在国内就已经有12款产品上市，还有20多款在开发中。并且，赫赛汀已通过第二批国家谈判进入医保目录，由零售价2万多元/每支，降到支付标准7600元/支，降幅近70%。但仅仅凭借降价，或许无法抵挡生物类似药以及新产品替代带来的冲击。从患者端提升依从性，给药方式的差异化优势就成为皮下制剂的“卖点”。
公开信息显示，赫赛汀的抗体专利已经在美国、日本、加拿大、欧洲等多个国家到期。罗氏为应对原研专利到期而带来的专利悬崖，提早就进行了多方面的布局，其中包括剂型改进（申报新剂型专利）、适应证拓展，以及开发抗体药物偶联物（ADC）等等。此次获批上市的皮下赫赛汀制剂Herceptin Hylecta为一种新的制剂配方，可在2~5分钟内完成给药。该药物由与静脉注射剂型单克隆抗体曲妥珠单抗和重组人透明质酸酶PH20组成，通过皮下递送给药。该制剂中的透明质酸酶能够暂时降低细胞间质的粘性，促进曲妥珠单抗的快速扩散和吸收，从而使之成为一款即用型制剂。
从制剂角度的微创新，也是药企专利布局的重要一环。医药魔方NextPat数据库显示，罗氏早在10多年前已经布局了皮下抗HER2抗体配制剂，目前专利还处于授权有效期内。在医患端有句话：治病，能口服不打针，能打针不输液，能输液不换血。抗体药物在剂型、给药途径、给药装置上的创新，可以提高患者依从性，给患者带来方便的同时推动疾病管理的完善。我们虽然无法笃定昔日“药王”修美乐的战绩与其剂型注射方式有直接关联。不得不承认的是，在周期漫长的自免领域，皮下注射相较于静脉注射，患者的依从性一定是更高的，且从直观印象中也让患者觉得安全性有保证。除了前文所述的曲妥珠单抗已经皮下剂型获得上市，曲帕双靶皮下剂型也申请了上市。并且这种皮下剂型的创新开发，也延伸到当下竞争激烈的免疫检查点抑制剂市场。罗氏甚至还在开发PD-L1抗体Tecentriq（atezolizumab）皮下制剂，目前尚未在国内申报。因此，从跨国药企一系列开发策略来看，新剂型探索不失为一种差异化创新尝试。尤其是在靶点同质化严重，从剂型方面下功夫也是一种“活下去”的策略。以接近红海市场的PD-1/L1抑制剂为例，也有多家企业在剂型方面做了探索。除了康宁杰瑞从2016年起就与思路迪共同开发通过皮下注射给药的重组人源化抗PD-L1单域抗体恩沃利单抗（KN035），并且这款产品已经在国内上市，也是全球首个皮下注射的PD-L1抑制剂。除了将静脉注射做成皮下注射，还有企业做起了口服制剂。在此领域的玩家包括和誉医药、阿诺医药、歌礼生物等等。
部分开发口服PDL1玩家
有观点认为，抗体药物的给药方式由静脉注射向皮下注射与口服制剂变革，带来的不仅是切实改善患者生活品质，更重要的还在于可降低流通成本创造价格优势。特别是注射用抗体药物在供应链保障和管理方面的成本更高，如果能够实现常温下稳定供应，将会大幅降低药企的流通成本，在红海竞争中具备更加显著优势。在此背景下，一些从事剂型创新的平台型公司也大获裨益，比如与罗氏、强生合作的重组人透明质酸酶公司Halozyme Therapeutics，与赛诺菲合作的Enable Injections等等。
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