银屑病是一种广泛流行的自身免疫性疾病，影响全球至少6000万人口[1]，仅中国就有超过650万人患病[2]。由于进展缓慢，绝大部分患者需长期治疗，甚至终身用药，因此银屑病也会被称为“不死的癌症”。为促进世界对银屑病及患者的关注和正确认识，呼吁人们给予银屑病患者应有的重视和尊重。自2004年起，每年的10月29日被确立为“世界银屑病日”（World Psoriasis Day，WPD）。今年，世界银屑病日的主题为“United we tackle Mental Health，我们携手并肩，改善心理健康”。目的是号召全社会齐心协力，打破狭隘的“美丑”标准，停止污名化，重视银屑病患者心理疾病的预防和诊断，为所有银屑病患者共筑健康和幸福的未来。
来源：IFPA官网
今年银屑病日主题之所以被定为“改善心理健康”，是因为银屑病并不只是皮肤病，它还是一种系统性疾病。越来越多的研究表明：银屑病患者普遍伴有焦虑、睡眠障碍、抑郁症、社交障碍，甚至自杀倾向。在全球范围内，每10名银屑病患者中就有1人被诊断为抑郁症，每5人就有4人经历过侮辱和歧视。2018年发布的《中国银屑病疾病负担和患者生存质量调研项目研究报告》显示，银屑病还是一种社交障碍性疾病，在过去一年有近89%的患者表示有精神压力，78%的患者遭受过歧视；更令人触目惊心的是，34%的患者因患银屑病有自杀念头，5%的患者曾实施过自杀行为[3]。另一项针对中国银屑病患者的调查问卷结果显示，近1/3的患者被拒绝进入某些公共场所，有近19%的患者因银屑病而直接/间接失业[4]。
以上种种数据都表明，银屑病不仅对患者个人的生理、心理都会造成严重伤害，同时还因为患者群体庞大而产生了巨大的家庭照护和国家公共卫生负担。因此，银屑病的临床治疗对于新型的治疗药物或手段一直存在迫切的需求。
银屑病治疗手段持续升级换代
银屑病根据体表受累面积、银屑病皮损面积和严重程度可以分为轻度、中度和重度，对应的患者比例分别大约为40%，40%和20%。银屑病的严重程度不同，治疗方法也不一样。轻度银屑病一般皮损累及体表面积＜3%，以外用药物治疗为主；中度银屑病一般皮损累及体表3%-10%之间，在外用药的基础上，加用紫外线疗法或口服维甲酸或免疫抑制剂。重度银屑病皮损累及体表面积＞10%，或伴发关节受累、呈脓疱型或红皮病型，此时的主要治疗是系统应用免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等、环孢素）、维甲酸或糖皮质激素。不过，这些传统的治疗方式难以取得良好稳定的疗效。我国近62%以上的患者对银屑病治疗结果不满意。一是因为药物的效果弱、毒性大、副作用多，患者无法耐受，二是因为部分药物容易致畸，难以达到患者预期的治疗效果。随着疾病机制研究的深入以及业界对银屑病临床需求的重视和研发资源投入，银屑病治疗手段一直在升级迭代。特异性更强、疗效和安全性更优的药物持续出现。比如IL-17抑制剂，IL-12/23抑制剂，口服的TYK抑制剂，极大的满足了临床患者对创新疗法的需求，也驱动了市场的快速增长。据IQVIA Forecast Link预测，2020年到2029年，全球银屑病药物市场规模将以年复合增长率（CAGR）3%的增速达到335亿美元[5]。尤其是IL-17抑制剂自上市以来，销售收入实现快速增长，诺华Cosentyx（司库奇尤单抗）2021年全球销售额达到47.18亿美元，礼来Taltz (ixekizumab)自2018年上市以来，短短4年后也成长为年销售额22亿美元的重磅炸弹。
2019年4月，Cosentyx在中国获批上市，2020和2021年中国销售额分别达到5亿元和15亿元。以Cosentyx 4.04万元的年治疗费用计算，2021年约3万多名患者足疗程接受治疗，其市场渗透率不足1%。这说明中国银屑病市场仍存在较大未被满足的临床需求。
IL-17革新中重度银屑病治疗格局
白细胞介素17A（IL-17A，又称IL-17）是重要的促炎因子，在银屑病这类自身免疫性疾病患者体内大量表达。IL-17A通过与IL-17RA（IL-17A受体）结合，诱导白细胞介素-6（IL-6）、趋化因子CXCL1等下游细胞因子或趋化因子的释放，继而诱发炎症产生或放大炎性症状。研究表明，抑制IL-17可阻断下游信号的传递，从而间接抑制炎症因子的释放，起到疾病治疗作用。
IL-17通路（来源：Cusabio）
IL-17单抗的靶标特异性强，在临床试验中也显示出对银屑病出色的治疗效果。国外一项名为UNCOVER-J的研究中，研究机构对使用依奇珠单抗的患者进行了跟踪走访，该研究数据显示，在使用依奇珠单抗注射液治疗16周后，97%的患者实现PASI 75（皮损面积和严重程度缓解75%以上），87%的患者实现了PASI 90，40%的患者实现了PASI 100。使用依奇珠单抗注射液治疗1周即可实现皮损和瘙痒症状显著改善；治疗60周时，55%的患者达到PASI 100，持续用药，皮损清除效果可稳定维持至少4年[6]。过去近30年，银屑病治疗以皮损面积和严重程度缓解（PASI）作为疗效评估的“金标准”，指数越高，说明疗效越明显。传统系统治疗药物的疗效目标以PASI 50、PASI 75居多，随着IL-17等新型生物制剂的问世，银屑病的治疗目标也在不断刷新。2017意大利中重度银屑病的系统性治疗指南提出，对于重症患者，应追求PASI 90或更大程度的改善[7]。而《英国皮肤科医师协会（BAD）银屑病生物制剂治疗指南》、《法国系统治疗中重度银屑病治疗指南》等各大权威指南均提出了更高的治疗目标PASI 100，即所有的皮损都清除[8,9]。目前IL-17A抑制剂的疗效已在银屑病领域得到广泛临床验证，并成为了指南推荐中重度银屑病患者的一线治疗选择[7]。
总之，自以IL-17为代表的新疗法批准治疗银屑病以来，患者的临床获益和生活质量均有了显著提高。尤其是2019年以来，多款IL-17抑制剂在中国上市，这为中国中重度斑块型银屑病患者实现皮损清除达到90%（PASI 90）的目标带来革命性的变化。
国产IL-17新药即将入局, 进一步提高药物可及性
近两年，国内批准了多款TNF-α抑制剂类生物类似药，如英夫利西单抗和阿达木单抗，提高了银屑病患者的药物可及性，不过这类产品在疗效方面远不及IL-17类药物[10-12]。目前国内获批上市的IL-17类创新型银屑病药物来自外资药企，虽然进口产品逐渐被纳入医保目录，价格大幅压缩，但是患者的经济负担也还是较重。以司库奇尤单抗为例，其为医保乙类药品，年治疗费用约为4.04万元，假设医保报销70-80%，患者仍需承担0.81-1.21万元/年。
国内已获批上市的IL-17类生物制剂
注：美国单价来源见参考资料[13]
在这样的情况下，国产的银屑病创新生物制剂值得期待。一方面，进口产品后续价格下降空间较小，需要国产生物制剂的出现来打破目前的价格平衡，使价格进一步下沉，共同惠及基层患者群体。另一方面，在技术、资本、政策等利好推动下，中国生物医药产业已经进入迅速发展期。据估计，到2025年，中国单抗市场规模将达到1810亿元，5年复合增长率为34.58%。这意味着国产生物制剂将与进口产品同台竞技，共同抢占巨大市场机会。基于未满足的临床需求和巨大市场前景，多家国内企业确实在致力于开发具有自主知识产权的国产银屑病新药。由医药魔方数据库可知，开发IL-17、IL-23、IL-36单抗的国产企业包括智翔金泰、恒瑞、信达、君实、康方生物等。
在IL-17赛道，目前尚无国产新药获批上市，从开发进度来看，智翔金泰自主研发的Xeligekimab（赛立奇单抗，GR1501）和恒瑞医药的Vunakizumab均已进入III期阶段，二者有望成为首批上市的国产IL-17A单抗产品，为国内银屑病患者带来更多的治疗选择。
总结
IL-17从首次被发现到首个靶向药获批上市并成长为重磅炸弹用了30年时间。这也给银屑病等自免疾病患者带来了更好的治疗手段和选择。如今这类药物已经成为中重度银屑病患者的重要系统性治疗药物之一。不过，对于我国患者而言，进口产品价格高昂，基层渗透率低，治疗需求远未得到满足。期待国产新药的上市，惠及更多国内患者。
[1] International Federation of Psoriasis Associations (IFPA) World Psoriasis Day website. https://ifpa-pso.com/Last accessed October 2022.
[2] 丁晓岚等,中国六省市银屑病流行病学调查,2010,中国皮肤性病学杂志
[3] 北京大学医药管理国际研究中心,《中国银屑病疾病负担和患者生存质量调研项目研究报告》
[4] 后疫情时代：中国首个银屑病患者治疗现状及生活质量洞察-调研报告
[5] 全球银屑病药物市场概览和展望：白介素（IL）抑制剂将继续驱动银屑病药物市场增长（IQVIA艾昆纬公众号）
[6] 礼来银屑病生物药依奇珠单抗中国上市，北京、上海已供货（医药魔方info）
[7] P. Gisondi, G. Altomare, F. Ayala, et al. Italian guidelines on the systemic treatments of moderate-to-severe plaque psoriasis. JEADV 2017 DOI: 10.1111/jdv.14114
[8] F. Amatore, A.-P. Villani, M. Tauber, et al. French guidelines on the use of systemic treatments for moderate-to-severe psoriasis in adults. JEADV, 2019 DOI: 10.1111/jdv.15340
[9] Smith CH, Yiu ZZN, Bale T, et al. British Association of Dermatologists guidelines for biologic therapy for psoriasis 2020: a rapid update[J]. Br J Dermatol,2020,183(4): 628-637.
[10] Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, Reich K, Griffiths CE, Papp K, et al. Secukinumab in plaque psoriasis–results of two phase 3 trials. N Engl J Med. 2014;371(4):326–38.
[11] Secukinumab EMEA SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS.
[12] 依奇珠单抗注射液申请上市技术审评报告，中国 CDE，2022 年 6 月
[13] https://www.goodrx.com/healthcare-access/drug-cost-and-savings/most-expensive-drugs-period
声明：本文系药方舟转载内容，版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请与本网站留言联系，我们将在第一时间删除内容
